Infografía: Comprensión de los enfoques CAR-T frente a TCR

(1) Un receptor de antígeno quimérico (CAR) es un receptor sintético modular que dota a las células T de diferentes capacidades de orientación. Varios enfoques de ingeniería emergentes tienen como objetivo mejorar la seguridad, especificidad y eficacia de las terapias CAR.^1,2

(2) Las células CAR T diseñadas que expresan cargas útiles terapéuticas pueden transformar el entorno inmunosupresor de los tumores sólidos, por ejemplo, mediante la producción y secreción de citoquinas proinflamatorias.^3,4

(3) Las células CAR T que realizan operaciones lógicas combinatorias ayudan a las células a discriminar entre células sanas y cancerosas y a perfeccionar su ataque, reduciendo así la toxicidad. Por ejemplo, la activación de un receptor Notch sintético (synNotch) que se une a un antígeno puede desencadenar la expresión de un CAR dirigido a otro antígeno.⁵

(4) Un CAR controlado remotamente mediante medicamentos y otras moléculas pequeñas frena la activación de las células T y previene el agotamiento.^6,7

(5) El receptor de células T (TCR) es un complejo proteico que reconoce diferentes péptidos y desencadena la activación de las células T. Un TCR diseñado genéticamente para unirse a complejos péptido-HLA específicos puede mejorar la especificidad de direccionamiento.⁸

(6) El TCR soluble y los imitadores de TCR son pequeñas proteínas que se unen a péptidos y se acoplan con la subunidad CD3ε del TCR endógeno para crear una sinapsis inmunológica sintética.^9,10

(7) El acoplador de antígeno de células AT (TAC) y una construcción de fusión de TCR (TRuC) también activan la señalización de TCR endógeno, pero, de manera similar a un CAR, se unen a antígenos tumorales. Esto puede aumentar la sensibilidad del receptor al tiempo que reduce la citotoxicidad y el agotamiento de las células T observado con un CAR.^11,12

(8) Las construcciones de receptor de antígeno TCR sintético/TCR independiente de HLA (STAR/HIT) conservan el complejo completo de señalización de CD3 pero también tienen una alta sensibilidad al antígeno mediante la fusión de un dominio de unión a anticuerpo. Este diseño de receptor híbrido combina las fortalezas de un CAR y un TCR.¹³

Referencias

1. Irvine DJ y otros. El futuro de las terapias con células inmunitarias diseñadas. Ciencia. 2022;378:853-858.
2. Rafiq S, et al. Estrategias de ingeniería para superar los obstáculos actuales en la terapia con células T con CAR. Nat Rev Clin Oncol. 2020;17:147-167.
3. Yeku OO, et al. Las células CAR T blindadas mejoran la eficacia antitumoral y superan el microambiente tumoral. Representante de ciencia 2017;7:10541.
4. Hu B, et al. Aumento de la inmunidad antitumoral mediante células CAR T humanas y de ratón que secretan IL-18. Representante celular. 2017;20(13):P3025-P3033.
5. Choe JH, et al. Las células T SynNotch-CAR superan los desafíos de especificidad, heterogeneidad y persistencia en el tratamiento del glioblastoma. Ciencia Transl Med. 2021;13(591):eabe7378.
6. Wu CY, et al. Control remoto de células T terapéuticas a través de un receptor quimérico controlado por moléculas pequeñas. Ciencia. 2015;350(6258):eaab4077.
7. Jan M, et al. Receptores de antígenos quiméricos reversibles con interruptor de encendido y apagado controlados por lenalidomida. Ciencia Transl Med. 2021;13(575):eabb6295.
8. Klebanoff CA, et al. Terapéutica del receptor de células T: direccionamiento inmunológico del proteoma del cáncer intracelular. Descubrimiento de medicamentos de Rev Nacional. 2023;22:996-1017.
9. Liddy N, et al. Muerte de células tumorales monoclonal redirigida por TCR. Nat Med. 2012;18:980-987.
10. Hsiue E, et al. Dirigirse a un neoantígeno derivado de una mutación común de TP53. Ciencia. 371(6533):eabc8697.
11. Helsen CW, et al. El receptor quimérico TAC coopta el receptor de células T produciendo una sólida actividad antitumoral sin toxicidad.. comuna nacional. 2018;9:3049.
12. Hassan R, et al.. Terapia celular con constructo de fusión de receptor de células T dirigido a mesotelina en tumores sólidos refractarios: resultados provisionales del ensayo de fase 1/2. Nat Med. 2023;29:2099-2109.
13. Mansilla-Soto J, et al. Receptores de células T independientes de HLA para atacar tumores con baja densidad de antígenos. Nat Med. 2022;28:345-352.

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