Ataxia afecta la capacidad de los individuos para caminar, hablar y ejecutar otras funciones motoras. Mutaciones genéticas que perjudican o destruyen. células de Purkinjelas neuronas inhibidoras del cerebelo, que coordinan el movimiento y contribuyen a la cognición y el procesamiento emocional, pueden causar este trastorno.1 Sin embargo, un grupo aportó más evidencia de que esta estructura cerebral puede estar implicada en otra función no motora: el sueño.
Informes de alteraciones del sueño en personas con ataxia despertó el interés de Roy Sillitoeneurocientífico de la Facultad de Medicina de Baylor.2 Cuando Luis Salazarque había investigado previamente el sueño, se unió al grupo de Sillitoe como estudiante de posgrado, había una oportunidad perfecta para investigar esta interacción. “Parecía un área realmente fructífera para estudiar y explorar, y no se había examinado en los modelos de ratón que teníamos en el laboratorio”, explicó Salazar, ahora cofundador de Sobek AI.
En un artículo publicado en Modelos y mecanismos de enfermedad, Salazar y sus colegas demostraron que las células de Purkinje afectadas en la ataxia también controlaban aspectos del ciclo del sueño en ratones.3 Los hallazgos contribuyen a la comprensión de las alteraciones del sueño en personas con trastornos motores como la ataxia, que afectan su salud general y su calidad de vida. “Podemos empezar a pensar en cómo podemos tratarlo, ya sea con medicamentos o con neuroestimulación”, dijo Amanda Brownneurocientífico e investigador postdoctoral en el laboratorio de Sillitoe y coautor del artículo.
Anteriormente, el grupo investigó dos modelos de distoníaun trastorno motor diferente, y demostraron que impedir que las neuronas del tronco encefálico se comunicaran con el cerebelo alteraba el sueño.4 “A partir de ahí, la idea fue, primero, buscar otro modelo de ratón”, dijo Salazar. “Y también intentar desentrañar un poco los mecanismos celulares que estaban en juego aquí”.
Las células de Purkinje (verde) normalmente envían señales a través de transportadores (magenta) para comunicarse con las células fuera del cerebelo. En el modelo del laboratorio de Sillitoe, estos transportadores se eliminan, lo que bloquea la señalización de los neurotransmisores y provoca una disfunción motora.
Amanda Brown
Para modelar la ataxia, el equipo silenció selectivamente células de Purkinje en ratones, lo que provocó alteraciones motoras similares a la ataxia.5 “Estamos utilizando posiblemente lo que creo que es uno de los modelos de ataxia más limpios que se conocen en ratones en este momento”, dijo Brown.
Dado que el sueño está controlado en parte por el ritmo circadiano, el equipo investigó en primer lugar los cambios en este reloj interno en ratones atáxicos. Registraron la frecuencia con la que los animales utilizaban una rueda para establecer sus patrones de actividad y, después de un período de aclimatación en un ciclo de luz y oscuridad de 12 horas, evaluaron los cambios en estos patrones alojando a los ratones en oscuridad constante. Si bien el silenciamiento de las células de Purkinje redujo la actividad general en ratones atáxicos, esta manipulación no afectó los ritmos circadianos de los animales.
A continuación, el equipo observó los cambios en los ciclos de sueño de los animales estudiando la actividad eléctrica en el cerebro y los músculos mediante electrodos. En ratones, un ciclo de sueño normal. contiene El animal alterna tres etapas: vigilia, movimientos oculares rápidos (REM) y no REM (NREM).6
Los ratones atáxicos experimentaron períodos más largos en cada etapa, aunque tuvieron menos períodos de vigilia y REM, por lo que, en general, estos ratones pasaron más tiempo en el sueño NREM en comparación con las etapas de vigilia o REM. Estos ratones también tardaron más en entrar en el sueño REM. En particular, estos déficits del sueño REM reflejaron el Interrupciones del sueño REM que ocurren en humanos con ataxia.7
“Esto proporciona una buena base científica para realizar más investigaciones”, dijo Sheng-Han Kuoneurólogo y neurocientífico traslacional de la Universidad de Columbia que no participó en este estudio. Dijo que debido a que los trastornos motores pueden causar otros efectos de confusión, investigar el papel de las células de Purkinje con enfoques específicos como la optogenética podría ayudar a respaldar aún más su participación en la regulación del sueño. El grupo de Sillitoe también quiere estudiar los efectos en modelos de enfermedades más complejos que se parezcan más a los trastornos humanos.
“Algunos próximos pasos muy interesantes serían investigar esas señales aberrantes y ver cómo influyen en los procesos del sueño y otras funciones no motoras, especialmente en estos trastornos neurológicos”, dijo Brown.
- Hoxha E, et al. Déficits de señalización de células de Purkinje en modelos animales de ataxia. Neurociencias sinápticas frontales. 2018;10:6.
- Huebra L, et al. Trastornos del sueño en ataxias hereditarias. Curr Neurol Neurosci Rep. 2019;19:59.
- Salazar León LE, et al. La disfunción de las células de Purkinje provoca alteraciones del sueño en ratones atáxicos. Dis modelo mecánico. 2024;17(6):dmm050379.
- Salazar León LE, Sillitoe RV. La interrupción del sueño en la distonía depende de la función cerebelosa pero no de los síntomas motores en ratones. distonía. 2023;2:11487.
- Quédate TL, et al. La eliminación genética de la neurotransmisión GABAérgica de la neurona de Purkinje aumenta su respuesta al movimiento vestibular.. Proc Natl Acad Sci EE.UU.. 2018;116(8):3245-3250.
- Rayan A, et al. Puntuación del sueño en roedores: criterios, enfoques automáticos y cuestiones pendientes. Eur J Neurosci. 2022;59(4):526-553.
- Sonni A, et al. Los efectos de la disfunción del sueño sobre la cognición, el afecto y la calidad de vida en personas con ataxia cerebelosa. J Clin Sleep Med. 2014;10(5):535-543.