Premio Nobel de vacunas de ARNm

Katalin Karikóbioquímico de BioNTech, la Universidad de Szeged y la Universidad de Pensilvania (UPenn), y Drew Weissmaninmunólogo de la Universidad de Pensilvania, ganó el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de este año “por sus descubrimientos sobre modificaciones de bases de nucleósidos que permitieron el desarrollo de vacunas de ARNm eficaces contra COVID-19”, según la Asamblea Nobel en el Instituto Karolinska. Anunciado hoy (2 de octubre). Sus descubrimientos permitieron el rápido desarrollo de vacunas eficaces durante una de las mayores emergencias de salud pública de los tiempos modernos.

“El Premio Nobel de este año reconoce su descubrimiento científico básico que cambió fundamentalmente nuestra comprensión de cómo el ARNm interactúa con el sistema inmunológico y tuvo un gran impacto en la sociedad durante la reciente pandemia”, dijo Thomas Perlmannsecretario general de la Asamblea Nobel de 2023, durante la rueda de prensa.

Las vacunas son una de las armas más potentes creadas para combatir los virus. Le dan al sistema inmunológico una ventaja, entrenándolo para reconocer y atacar patógenos. Las primeras vacunas antivirales, como las contra la polio y la fiebre amarilla, utilizaban virus muertos o debilitados para inducir una sólida protección inmunológica. Los avances en biología molecular dieron paso a estrategias de vacunación dirigidas que entrenan el sistema inmunológico utilizando fragmentos del genoma viral que codifican componentes virales específicos, como proteínas ubicadas en las superficies de los virus. Dependiendo del tipo, la vacuna ordena al cuerpo que produzca proteínas que desencadenan la formación de anticuerpos, como ocurre con la vacuna contra el virus del papiloma humanoo desencadena una respuesta inmune en reacción a la presencia de proteínas virales administradas en un vector viral, como ocurre con el vacuna contra el ébola.^1,2

Tanto las estrategias virales completas como las dirigidas utilizan cultivos celulares a gran escala, que pueden ser lentos y consumir muchos recursos y, por lo tanto, no son ideales durante una pandemia global que emerge rápidamente. Esto llevó a muchos investigadores a explorar si podían descargar este trabajo al cuerpo, que transforma de forma natural y eficiente los ácidos nucleicos en proteínas.

En la década de 1980, los investigadores desarrollaron un sistema sin cultivo celular, la transcripción in vitro, para producir ARNm. El equipo de William Studier en el Laboratorio Nacional de Brookhaven descubrió que el ARN polimerasa T7del bacteriófago T7, indujo rápidamente la transcripción de ARN in vitro.³ Aunque era un enfoque prometedor, necesitaba una actualización del sistema. El ARNm transcrito in vitro era inestable y, por tanto, requería vehículos de administración sofisticados. Además, el ARNm elaborado in vitro produjo proteínas limitadas y provocó una reacción inflamatoria significativa.

Ver también “La promesa de las vacunas de ARNm”

Karikó y Weissman comenzaron a trabajar juntos en 1997 cuando ambos estaban en UPenn. Karikó quería desarrollar terapias basadas en ARNm, mientras que Weissman esperaba desarrollar una vacuna contra el virus de la inmunodeficiencia humana-1 (VIH-1). Respaldados por la experiencia de Karikó en bioquímica de ARN y la experiencia de Weissman en inmunología, decidieron descubrir cómo interactúa el ARNm con el sistema inmunológico. Específicamente, querían desentrañar los mecanismos moleculares que causaron la respuesta inflamatoria al ARNm transcrito in vitro, que no se observa con el ARNm de células de mamíferos.

Cuando los investigadores administraron ARNm transcrito in vitro que codifica una proteína estructural del VIH-1 a células inmunes dendríticas en una placa, se desencadenó una gran respuesta inmune innata.⁴ Estudios posteriores que analizan las vías de señalización responsables de esta respuesta revelaron que diferentes patrones de ácidos nucleicos, como motivos CpG no metiladosactivado Receptores tipo peaje (TLR) expresado en células dendríticas para desencadenar vías inmunes posteriores.^5,6 Karikó y Weissman descubrieron que el ARNm transcrito in vitro se activaba TLR3lo que lleva a una respuesta de citoquinas.⁷

En 2005, casi 15 años antes de la pandemia de COVID-19, Karikó y Weissman lograron un avance importante. Dado que las nucleobases en el ARN de células de mamíferos sufren modificaciones químicas, a diferencia del ARNm transcrito in vitro, Karikó y Weissman se preguntaron si esta falta de modificaciones explicaba la reacción inmune. Para probar su hipótesis, introdujeron una variedad de modificaciones básicas a ARNm transcrito in vitro, que entregaron a células inmunes dendríticas.⁸ Estos ligeros ajustes en el sistema casi abolieron la señalización inflamatoria.

En un estudio posterior, Karikó y Weissman demostraron que la introducción de una modificación particular en el ARNm transcrito in vitro aumento del rendimiento proteico.⁹ En el mismo estudio, realizaron experimentos in vivo en ratones, que demostraron el potencial terapéutico de la plataforma.

“Karikó y Weissman hicieron descubrimientos fundamentales sobre la importancia de las modificaciones de bases en el ARNm, lo que eliminó un obstáculo importante para las aplicaciones clínicas basadas en ARNm”, dijo Perlmann durante la conferencia de prensa.

Los enfoques basados ​​en ARNm para desarrollar vacunas también son modulares. Cuando surge una nueva cepa viral, los investigadores pueden responder rápidamente incorporando la secuencia actualizada. “Esa es una de las grandes ventajas de esta plataforma es que es flexible y rápida”, dijo Gunilla Karlsson-Hedestampresidente de la Asamblea Nobel de 2023.

Los efectos de los descubrimientos de Karikó y Weissman se extienden más allá de la pandemia de COVID-19. Desde sus estudios fundamentales en la década de 2000, el interés en la tecnología de ARNm creció rápidamente. Actualmente existen varias vacunas basadas en ARNm, incluidas las dirigidas al SARS-CoV-2, virus zikay MERS-CoV.^10,11 Muchos investigadores están entusiasmados con el futuro de las tecnologías de ARNm, desde el desarrollo de vacunas contra el cáncer y contra otras infecciones hasta métodos novedosos para la administración de proteínas terapéuticas.

Ver también “Optogenética y vacunas de ARNm Premios Net Lasker”

Karikó es el 13^th mujer para ganar el premio en Fisiología o Medicina. En los últimos años, su historia científica ha recibido mucha atención tras el exitoso lanzamiento de la vacuna. Luchó por obtener reconocimiento por su visión de la terapia con ARNm y, en 2013, dejó UPenn para ocupar un puesto industrial en la empresa farmacéutica de ARN BioNTech. En 2020, BioNTech se asoció con Pfizer para desarrollar una vacuna de ARN contra el SARS-CoV-2 y, ese mismo año, se administraron las primeras vacunas. Hasta la fecha, se han administrado en todo el mundo más de 13 mil millones de dosis de la vacuna contra la COVID-19.

Sin la persistencia y determinación de Karikó y Weissman de seguir su visión de la terapia basada en ARNm, quién sabe cómo sería el mundo hoy.

Referencias

1. stanley m. Vacunas contra virus tumorales: virus de la hepatitis B y virus del papiloma humano. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2017;372(1732):20160268.
2. Woolsey C, Geisbert TW. Estado actual de las vacunas contra el virus del Ébola: una instantánea. Patógeno PLoS. 2021;17(12):e1010078.
3. Studier FW, Moffatt B. Uso de la ARN polimerasa del bacteriófago T7 para dirigir la expresión selectiva de alto nivel de genes clonados. J Mol Biol. 1986;189(1):113-130.
4. Weissman D, et al. La transfección de ARNm de gag de VIH de células dendríticas (DC) administra antígeno codificado a moléculas MHC de clase I y II, provoca la maduración de DC e induce una potente respuesta inmune primaria in vitro humana. J Immunol. 2000;165(8):4710-4717.
5. Hemmi H, et al. Un receptor tipo Toll reconoce el ADN bacteriano. Naturaleza. 2000;408(6813):740-755.
6. Akira S, Hemmi, H. Reconocimiento de patrones moleculares asociados a patógenos por parte de la familia TLR.. Inmunol Lett. 2003;85(2):85-95.
7. Karikó K, et al. El ARNm es un ligando endógeno para el receptor tipo Toll 3. J Biol Chem. 2004;279(13):12542-12550.
8. Karikó K, et al. Supresión del reconocimiento del ARN por receptores tipo Toll: el impacto de la modificación de nucleósidos y el origen evolutivo del ARN. Inmunidad. 2005;23(2):165–175.
9. Karikó K, et al.. La incorporación de pseudouridina al ARNm produce un vector no inmunogénico superior con mayor capacidad de traducción y estabilidad biológica.. Mol Ther. 2008;16(11):1833-1840
10. Pardi N, et al. Protección contra el virus del Zika mediante una única vacuna de ARNm modificado con nucleósidos en dosis baja. Naturaleza. 2017;543(7644):248-251.
11. Pallesen J, et al. Inmunogenicidad y estructuras de un antígeno de pico de MERS-CoV de prefusión diseñado racionalmente. Proc Natl Acad Sci EE.UU.. 2017;114(35):E7348-E7357.