W.uando Queen escribió el éxito “We Will Rock You”, que pisa fuerte y aplaude, probablemente nunca imaginaron que algún día podría usarse para controlar los niveles de azúcar en la sangre. Pero al explotar proteínas que responden al sonido, los investigadores de ETH Zurich dieron un paso hacia hacer de la música pop una terapia prescriptible. El equipo publicó un estudio en La lanceta describiendo cómo los canales de membrana que son sensibles a la música pop de graves bajos pueden manipularse para regular la liberación de insulina de células humanas implantadas en ratones.1 Si se adopta en personas con diabetes tipo I, este enfoque podría permitir controlar los niveles de insulina con música, eliminando potencialmente las inyecciones.
“Este es un trabajo revolucionario”, dijo Lei Sun, ingeniero biomédico de la Universidad Politécnica de Hong Kong que no participó en el estudio. “La traducción clínica todavía está lejos, al menos desde mi punto de vista, así que estoy conservadoramente entusiasmado”, añadió, destacando que el sistema no ha sido probado ni ajustado en humanos.
Los bioingenieros han desarrollado una variedad de métodos para activar de forma remota funciones celulares en ratones. Con optogenéticalos investigadores activan células excitables, como neuronas, bajo el control preciso de un haz de luz.2 De manera similar, los científicos desarrollaron sonogenética para estimular las células utilizando ondas sonoras, generalmente frecuencias de ultrasonido que están fuera del rango audible humano.3 Martín Fusseneggerbioingeniero de ETH Zurich, y sus colegas se propusieron utilizar música en lugar de ultrasonido para controlar las células, de modo que los pacientes no necesitaran un dispositivo de ultrasonido.
Ver también “Estimular las neuronas con sonido”
Para controlar las células de forma remota con sonido, los investigadores se basan en canales iónicos mecanosensibles en la membrana celular. Cuando las vibraciones del sonido deforman la membrana, los canales iónicos se abren, lo que permite que los iones inunden la célula y desencadenen procesos celulares. Fussenegger y su equipo utilizaron un California2+ canal iónico de Escherichia coli Bacteria que responde al sonido en el rango auditivo humano.4
Introdujeron este canal mecanosensible de conductancia grande (MscL) en una línea celular humana productora de insulina adaptada de células β pancreáticas que ya no respondió a la glucosa,5 para que la liberación de insulina pudiera controlarse singularmente con sonido. Con esta configuración, las vibraciones musicales desencadenaron una afluencia de Ca2+ iones en las células, lo que condujo a la liberación de insulina. Aparte del canal bacteriano, “todo lo que replica la dinámica de la liberación de insulina es de origen humano, por lo que esperamos que este sistema realmente interactúe con los humanos”, dijo Fussenegger.
Con su línea celular modificada en la mano, Fussenegger y su equipo determinaron cómo el volumen y el género afectaban la liberación de insulina en las células cultivadas. Obtuvieron los mejores resultados utilizando 65 decibeles, un volumen más alto que el de una conversación pero más silencioso que el de una aspiradora. Canciones pop de bajo bajo como “Billie Jean”, “Hotel California” y “We Will Rock You” fueron potentes desencadenantes, pero las interpretaciones de piano o guitarra de las mismas canciones y música clásica provocaron una respuesta más débil. Afortunadamente, los sonidos ambientales como el viento, la lluvia o las noticias de la BBC dejados de fondo no activaron las células. Fussenegger explicó que el ruido ambiental, la música clásica y las canciones acústicas con muchos agudos no suelen producir el golpe de graves común en la música pop que alcanza los 65 decibeles necesarios para una liberación óptima de insulina.
Ver también “Los investigadores utilizan ultrasonido para controlar las neuronas en ratones”
A continuación, el equipo implantó estas células controladas musicalmente en el peritoneo de los ratones, una membrana que recubre el abdomen. “We Will Rock You” era una de las mejores canciones pop para desencadenar la liberación de insulina a partir de células cultivadas, por lo que el equipo tocó este himno de rock para los ratones.
A diferencia de las células estacionarias cultivadas en un plato, los ratones corretean, por lo que los investigadores se preguntaron si el movimiento complicaría la eficacia del tratamiento. De hecho, los ratones que permanecían quietos frente al orador secretaban más insulina que los ratones a los que se les permitía deambular. La música sólo tenía efecto si también se tocaba en voz alta; Los ratones que llevaban auriculares no secretaban insulina, probablemente porque las vibraciones del sonido se concentraban en los oídos y no llegaban a las células del abdomen.
“Es fascinante”, dijo Sreekanth Chalasani, un neurocientífico del Instituto Salk que trabaja con sonogenética pero que no participó en el estudio. Encontró prometedor el estudio de prueba de concepto porque cree que controlar de forma remota los procesos médicos es el futuro. Sin embargo, espera que un comité clínico solicite que se aborden varias cuestiones antes de probar el sistema en humanos. En particular, planteó estas preguntas: “¿Cuánto tiempo viven las células? ¿Qué tan efectivo es usted para producir insulina dentro de seis meses o de un año? ¿Se puede producir insulina sólo con niveles altos de glucosa?
A Sun también le gustaría saber si asistir a conciertos u otros eventos musicales desencadenaría inadvertidamente la liberación de insulina incluso si los niveles de glucosa en sangre son normales.
Espera que se pueda instalar un mecanismo de seguridad en las células β controladas musicalmente que sólo permita que se libere insulina si los niveles de glucosa en sangre son altos. “Tienes que tener algún tipo de circuito de detección para ajustar tu secreción de insulina dependiendo de tu nivel de glucosa”, explicó.
Los ratones que escuchaban “We Will Rock You” liberaron toda la insulina de las células implantadas en cinco minutos, y les llevó cuatro horas reponer esas reservas de insulina. Fussenegger sugirió que escuchar música durante ese período de reposición equivaldría a comer algo entre comidas, durante el cual liberar insulina prematuramente y no tiene suficiente almacenado para controlar los niveles de azúcar en la sangre durante la próxima comida.6
De cara al futuro, Fussenegger se muestra optimista sobre las perspectivas de esta tecnología. Señaló que tiene el potencial de usarse con cualquier proteína terapéutica, no solo con la insulina. “Se podría vincularlo a la expresión de anticuerpos terapéuticos. Podrías vincularlo con la liberación de otras hormonas. Por lo tanto, cualquier cosa que pueda codificarse genéticamente puede controlarse”, afirmó.
Referencias
- Zhao H, et al. Ajuste de la liberación de insulina celular mediante música para el control de la diabetes en tiempo real. La lanceta. 2023;11:637-640.
- Emiliani V, et al. Optogenética para el control de la luz en sistemas biológicos.. Imprimaciones de métodos Nat Rev. 2022;2(55).
- Ibsen S, et al. La sonogenética es un método no invasivo para activar neuronas en Caenorhabditis elegans. Comunicaciones nacionales. 2015;6(8264).
- Sukharev SI, et al. Un canal mecanosensible de gran conductancia en E. coli codificado por mscL solo. Naturaleza. 1993;368(6468):265-268.
- McCluskey JT, et al. Desarrollo y caracterización funcional de líneas de células beta pancreáticas humanas liberadoras de insulina producidas por electrofusión.. JBC. 2011;286(25): 21982-21992.
- Salomón TPJ, et al. El efecto de la frecuencia de alimentación sobre las respuestas de insulina y grelina en seres humanos.. BJN. 2008;100(4):810-819.