AlphaFold está ayudando a los investigadores a descubrir cómo las mutaciones de las proteínas causan enfermedades y cómo prevenirlas.
Luigi Vitagliano es director de investigación en el Instituto de Bioestructuras y Bioimagen de Nápoles, Italia. Comparte su historia con AlphaFold.
Ser biólogo estructural en la era de AlphaFold es como los primeros días de la minería de oro. Antes de esta tecnología, todo el mundo hacía un trabajo minucioso para encontrar pepitas de oro individuales, limpiándolas y mirándolas una por una. Entonces, de repente, apareció una mina de oro. No podíamos creer nuestra suerte.
Durante 30 años he estudiado las proteínas codificadas en nuestro ADN. Dentro de la mayoría de las células humanas, hay entre 20.000 y 100.000 proteínas diferentes. En ciertos casos, la forma en que toma forma la cadena de aminoácidos de una proteína, también conocida como “plegamiento de proteínas”, puede estar llena de irregularidades, y estas están relacionadas con muchas enfermedades.
Recientemente, he estado observando una familia de proteínas humanas, conocidas como proteínas del dominio de tetramerización del canal de potasio (KCTD), que son particularmente poco conocidas. Lo que es particularmente interesante acerca de las mutaciones en estas proteínas, causadas por mutaciones genéticas, es la variedad de enfermedades con las que están relacionadas: desde la esquizofrenia hasta el autismo, pasando por la leucemia y el cáncer colorrectal, pasando por trastornos cerebrales y del movimiento.
Como constantemente se producen nuevas proteínas dentro de las células, es necesario eliminar las viejas o defectuosas. Hay 25 tipos de proteínas KCTD en humanos, y cuatro quintas partes de ellas buscan otras proteínas y las marcan para su degradación y destrucción. Este proceso se llama ubiquitinación y es esencial para mantener las células sanas y ayudar a prevenir enfermedades.
Cuando las proteínas KCTD no funcionan correctamente, las consecuencias pueden ser debilitantes para nuestra salud. Sin embargo, también hay muchas cosas que no entendemos sobre ellos. Aproximadamente una quinta parte de las proteínas KCTD dentro de las células eran un misterio para científicos como yo: no teníamos idea de lo que hacían y, por lo tanto, de cómo evitar que mutaran y causaran enfermedades. Hasta ahora, hemos tenido muy poca información estructural sobre ellos, lo que ha sido una barrera importante para la investigación del KCTD.
Las estructuras predichas por AlphaFold revelaron que a lo largo de la evolución sus estructuras se han mantenido muy similares a pesar de tener códigos genéticos muy diferentes. Este fue un avance significativo. Anteriormente, nos basábamos en la genética para evaluar las similitudes o diferencias entre proteínas. Basándonos únicamente en los genes, pensamos que estas proteínas serían muy diferentes.
Usando AlphaFold, pudimos construir un nuevo árbol genealógico evolutivo basado en la forma de estas proteínas en lugar de en su secuencia genética. Los árboles evolutivos suelen construirse utilizando información genética, pero no tienen en cuenta las similitudes estructurales. La estructura se relaciona con la función, por lo que utilizar este enfoque es emocionante: podría revelar todo tipo de misterios sobre qué proteínas KCTD tienen funciones similares y cómo estas funciones evolucionaron con el tiempo.
Utilicé AlphaFold para observar y comparar la estructura de las 25 proteínas KCTD en busca de similitudes y diferencias, para identificar qué partes de estas proteínas son importantes. Para nuestro deleite, las estructuras predichas por AlphaFold parecían ser muy precisas.
Por ejemplo, ya sabíamos que una sección de las proteínas KCTD (el dominio BTB) era similar entre todos los miembros de la familia, por lo que supusimos que ésta era la parte más importante. AlphaFold ha revelado muchas más similitudes estructurales adicionales entre estas proteínas y ha abierto un ámbito de exploración completamente nuevo.
Durante 60 años –incluidos los 30 años que llevo trabajando en este campo– hemos intentado, sin éxito, encontrar la conexión entre secuencias y estructuras. Generaciones enteras de científicos eminentes no han podido resolver este problema. Entonces, casi milagrosamente, apareció esta solución. Todos nuestros datos, la información estructural de todos los miembros de la familia KCTD, provienen de AlphaFold. Sin él, este estudio no se habría podido realizar en absoluto.
Mi sensación era que AlphaFold era un sueño. Si alguien me hubiera dicho que en dos años tendremos más de 200 millones de estructuras proteicas, no le habría creído. Ahora, lo que nos espera en las próximas décadas es descubrir exactamente qué hacen estas proteínas. Hay mucha más emoción y descubrimiento por delante.