tEl sistema inmunológico discrimina entre las propias células del cuerpo y los invasores extraños en gran medida mediante la auditoría de las proteínas. Las células digieren las proteínas en fragmentos cortos y las cargan en el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), que presenta el péptido a las células T para su inspección. Usando un estrategia paralelalas células también pueden presentar lípidos a las células T a través de una proteína llamada grupo de diferenciación 1 (CD1).1 Aunque los científicos sabían de la existencia de antígenos lipídicos, la mayor parte de la investigación inmunológica se ha centrado en los antígenos proteicos, lo que deja mucho por desmitificar sobre el papel del CD1 y los lípidos.
Las proteínas CD1 incorporan lípidos (complejo que se muestra en la gota de agua) y los presentan a las células T. Las diferentes variantes de CD1 (que se muestran al fondo) se unen preferentemente a determinados lípidos.
Erica Tandori
En un estudio que duró 14 años, un equipo de inmunólogos asumió el desafío de caracterizar CD1. Publicado en la revista Celúlademostraron que CD1 puede incorporarse cientos de lípidos presentarse a las células T.2
“Nunca hemos tenido disponible un mapa tan profundo del lipidoma CD1”, dijo Patricia Barral, un inmunólogo del King’s College de Londres que no participó en el trabajo. “Nos permitirá empezar a pensar en diferentes tipos de lípidos que pueden funcionar como lípidos activadores o inhibidores, y si pueden controlar las respuestas de las células T en diferentes contextos”.
Los inmunólogos han pasado más de 40 años estudiando cómo las células T responden a los antígenos peptídicos en lugar de a los lípidos, según Rama Moody, inmunólogo de la Universidad de Harvard y coautor del estudio. La secuencia de aminoácidos de una proteína es fácil de deducir a partir de la secuencia genética, lo que puede ser una de las razones del sesgo de las proteínas. Las estructuras lipídicas son más difíciles de descubrir y estudios anteriores se han centrado en tipos de CD1 individuales en lugar del conjunto completo, que incluye cuatro variantes diferentes (CD1a a CD1d), lo que dificulta las comparaciones. En este estudio, “tenemos las cuatro proteínas juntas, lo que nos permite determinar los patrones que pertenecen a cada isoforma específica”, dijo Shuxiong Huangcoautor e inmunólogo de la Universidad de Cincinnati.
El equipo examinó los lípidos que se unen naturalmente a CD1. Anteriormente, los investigadores tenían que utilizar un detergente que disuelve la membrana celular para aislar CD1, pero también elimina los lípidos cargados.3 Para evitar la pérdida de lípidos, Huang y sus colegas prescindieron del detergente y crearon una forma secretada de CD1 eliminando la región de la membrana.
Ver también “Las células T especializadas patrullan las córneas humanas“
A continuación, recolectaron los lípidos cargados y utilizaron cromatografía líquida de alto rendimiento para separarlos según la rapidez con la que pasan a través de una columna vertical bajo presión. Dependiendo de la estructura del lípido, algunos se adhirieron mal a la pared de la columna y atravesaron rápidamente, mientras que otros se adhirieron firmemente y atravesaron más tarde, permitiendo que los lípidos se separaran con el tiempo. Luego, cada lípido se dividió en fragmentos y se pasó por un espectrómetro de masas para determinar la masa y la carga de cada fragmento. A partir de estos datos, los investigadores reconstruyeron la estructura y la identidad de cada lípido, culminando en una larga lista de lípidos que posiblemente influyen en las células T.
Sólo un pequeña cantidad de lípidos Se sabía que se unían a CD1, pero el nuevo análisis lipidómico aumentó el recuento a más de 1600.4 Además, los cuatro tipos de CD1 compartían más de la mitad de los lípidos, una superposición que, según la hipótesis de Barral, podría aumentar las capacidades de inmunovigilancia de las células T. “Incluso si es el mismo lípido, no necesariamente se encuentra de la misma manera en las diferentes moléculas CD1”, especuló. “Esto afectará lo que ve el receptor de células T”.
El equipo descubrió que las variedades CD1 cargaban preferentemente algunos lípidos según la longitud de la cadena. Por ejemplo, CD1a prefería cadenas más cortas (de 38 a 40 carbonos) que CD1d (de 42 a 46 carbonos). De particular interés para los investigadores fue CD1b, una molécula que prefería lípidos cortos con una longitud de cadena de 30 a 38 carbonos a pesar de que su surco es lo suficientemente grande como para contener el doble de ese tamaño. Esto llevó al equipo a plantear la hipótesis de que el surco CD1b podría contener dos lípidos cortos simultáneamente. Al resolver la estructura cristalina del complejo CD1b-lípido, encontraron que dos lípidos ocupaban las cámaras superior e inferior del surco, lo que sugiere que sólo el lípido superior contacta con los receptores de células T (TCR).
El lípido inferior posiblemente pueda servir como heces moleculares para el superior y podría permanecer en su lugar cuando los lípidos cortos se intercambian en la cámara superior. Moody y su equipo descubrieron que CD1b incorpora preferentemente lípidos más cortos. “En un documento de 2001descubrimos de manera un tanto misteriosa que es muy fácil cargar y presentar lípidos de cadena corta, y es muy difícil obtener lípidos de cadena larga”, comentó Moody.5 “Ahora entendemos por qué. Para que los lípidos grandes entren en CD1, hay que expulsar dos marcadores de posición en lugar de sólo el superior.
Ver también “Una familia de microARN impulsa la respuesta de las células T en el cáncer“
Se recortan las proteínas en fragmentos peptídicos cortos pero distintos antes de presentarlos al TCR, pero los lípidos cargados no se sometieron a un procesamiento detectable.6 Esto no es sorprendente porque las cadenas lipídicas contienen muchas unidades repetidas que no serían distintivas si se redujeran. También son difíciles de digerir para las células, mencionó Moody. “Un hidrocarburo químicamente saturado es extraordinariamente estable. Puedes hervirlos en ácido y estarán bien”.
Estos antígenos lipídicos se originan a partir de células humanas y podrían servir para entrenar a las células T para que discriminen los lípidos del propio cuerpo de los de los microbios infecciosos. Moody señaló que algunos de estos lípidos también podrían influir en la respuesta inmune en enfermedades autoinmunes o cáncer. Alternativamente, algunos podrían no tener función inmune pero servir como marcadores de posición en el surco hidrofóbico que repele el agua hasta que se carga un antígeno lipídico. Algunos de los lípidos cargados con más frecuencia podrían incluir marcadores de posición, como derivados de la esfingomielina y la fosfatidilcolina, pero el equipo no pudo encontrar un solo lípido dominante, lo que implica que una variedad tapa el surco.
En el futuro, el equipo espera que su estrategia lipidómica se utilice para estudiar cómo las células presentan lípidos microbianos a las células T durante la infección. CD1 carga algunos lípidos microbianospero este tipo de análisis lipidómico puede revelar muchos más.7
Dirigirse a CD1 también podría tener beneficios terapéuticos, y los investigadores están buscando moléculas que impidan que CD1 presente lípidos a las células T, amortiguando así las respuestas inmunitarias. Barral apoya esta idea y señala que los receptores CD1 no varían considerablemente en los humanos. “Esto puede convertirlos específicamente en un muy buen objetivo para las intervenciones terapéuticas”, señaló.
Conflictos de interés
Moody es consultor de Pfizer y posee propiedad intelectual a través de Mass General Brigham (presentación 29618-0390P01).
Referencias
- Ogg G, et al. Capturando el panorama de antígenos: HLA-E, CD1 y MR1. Curr Opinión Inmunol. 2019;59:121-129.
- Huang S, et al. Los lipidomas CD1 revelan motivos de unión a lípidos y mecanismos de presentación de antígenos basados en el tamaño. Celúla. 2023;186(21):4583-4596.
- Adams EJ. Presentación de lípidos por moléculas CD1 humanas y las diversas poblaciones de células T que responden a ellas.. Curr Opinión Inmunol. 2014;26:1-6.
- Shahine A, et al. Nuevos conocimientos moleculares sobre la inmunidad de las células T mediada por lípidos humanos. Int J Mol Ciencia. 2021;22(5):2617.
- Moody DB y otros. La longitud de los lípidos controla la entrada del antígeno en las vías endosómicas y no endosómicas para la presentación de CD1b. Nat Inmunol. 2002;3:435-442.
- Evnouchidou I, van Endert P. Recorte de péptidos mediante aminopeptidasas del retículo endoplásmico: papel de la unión del MHC clase I y la dimerización de ERAP. Hum Inmunol. 2019;80(5):290-295.
- Burchill L, Williams SJ. De lo banal a lo extraño: desentrañando el reconocimiento inmunológico y la respuesta a los lípidos microbianos. Chem Commun (Camb). 2022;58(7):925-940.