Un viaje con el metabolismo, los parásitos y el cáncer

Fo Piet Borst, médico bioquímico y biólogo molecular del Instituto del Cáncer de los Países Bajos, el éxito en la ciencia es cuestión de suerte. Describió su carrera utilizando las palabras “suerte” y “accidente”, pero su investigación estaba unida por un hilo común: el interés científico. Durante 50 años, buscó apasionadamente oportunidades que lo llevaron a realizar descubrimientos fundamentales en mitocondrias, parasitología y oncología.

Mitocondrias y tripanosomas.

Desde temprana edad, la casa de Borst estuvo llena de discusiones sobre resultados científicos y colaboradores. Su padre era profesor de medicina interna e investigador clínico. Siguiendo los pasos de su padre, Borst estudió medicina en la Universidad de Ámsterdam con la intención de dedicarse a la investigación clínica.

Mientras esperaba su pasantía clínica, se topó con la oportunidad de realizar investigaciones en el departamento de bioquímica con Bill Slater, un bioquímico emprendedor de la Universidad de Ámsterdam. “El laboratorio de Slater fue fantástico”, recordó Borst. De hecho, quedó tan impresionado con Slater como supervisor e investigador que cuando más tarde Slater solicitó el apoyo de Borst para un proyecto, Borst aceptó felizmente, a pesar de llevar seis meses de prácticas médicas. Borst hizo una pausa en su pasantía y pasó los siguientes tres años cursando un doctorado en el laboratorio de Slater. En ese momento, trabajó en las propiedades mitocondriales de las células cancerosas y descubrió un ciclo metabólico que involucra a las mitocondrias: el lanzadera malato-aspartatoque ayuda a las células a extraer energía del azúcar.¹

Si quieres descubrir nueva biología, significa que no puedes hacer sólo los experimentos obvios. A veces debes ser un poco más ingenioso que cualquier otra persona. Eso significa que a veces se abordan proyectos en los que nadie tiene mucha fe, y esos proyectos a menudo conducen a descubrimientos reales.

—Piet Borst, Instituto Holandés del Cáncer

Después de completar sus prácticas, Borst quería convertirse en endocrinólogo. Debido a que el espacio en la clínica de endocrinología era limitado, tuvo que esperar dos años antes de poder continuar su formación. Entonces, Borst fue a la Facultad de Medicina de la Universidad de Nueva York y se unió al premio Nobel. El grupo de Severo Ochoa como investigador postdoctoral para estudiar Replicación de fagos de ARN en Escherichia coli.²

Slater le ofreció a Borst un puesto de catedrático en la Universidad de Amsterdam. Allí combinó mitocondrias y ácidos nucleicos y descubrió ADN mitocondrial circular en vertebrados y en levaduras.³ Borst observó que este ADN circular contenía muy poca información genética y que todas las proteínas mitocondriales debían estar codificadas en genes nucleares y se produce en el citosol antes de ser importado a la mitocondria.⁴?

Mientras trabajaba en el ADN mitocondrial, se interesó en el inusual ADN mitocondrial de los tripanosomas africanos, que causan la enfermedad del sueño. Uno de sus trabajos más notables fue el descubrimiento de un orgánulo llamado glicosomaque contiene enzimas glicolíticas y su colaboración con el parasitólogo jorge cruzahora en la Universidad Rockefeller, para dilucidar el mecanismo de variación antigénica en los tripanosomas.^5,6 Variación antigénica Es un mecanismo de supervivencia de los tripanosomas que altera periódicamente las glicoproteínas variantes de la superficie para evadir la respuesta inmune del huésped. Los hallazgos de Borst también aclararon una Mecanismo de transposición de ADN para la variación antigénica y demostrado trans-empalme como paso esencial en la síntesis del ARNm del tripanosoma.^7,8?

Mientras trabajaba en la variación antigénica, Borst investigó los telómeros en los extremos de los cromosomas de los tripanosomas y encontró una secuencia repetida que más tarde también se identificó en los telómeros humanos.⁹?También descubrió una base inusual en el ADN del tripanosoma llamada base J (llamado así por su estudiante de posgrado, Janet Gommers-Ampt, en el Instituto del Cáncer de los Países Bajos) y describió su biosíntesis y función.¹⁰ Base J es una versión modificada de timina y desempeña un papel en terminando cadenas de ARN en crecimiento en tripanosomas y parásitos similares.¹¹

bombas moleculares

En 1983, Borst se trasladó al Instituto Holandés del Cáncer. Como médico, Borst siempre estuvo interesado en las aplicaciones médicas, por lo que comenzó a investigar genes implicados en la resistencia a múltiples fármacos (MDR) en el cáncer. Ayudó a descifrar las funciones fisiológicas de varios transportadores ABC, que se encuentran en las membranas celulares y transportan compuestos fuera de la célula para contribuir a la MDR.

Uno de sus descubrimientos notables fue ABCB4una fosfatidilcolina transferasa que es esencial para producir bilis.¹² Este fue un descubrimiento inesperado porque en ese momento, los científicos pensaban que las sales biliares extraían pasivamente la fosfatidilcolina en la bilis. Borst descubrió que ABCB4 transporta fosfolípidos activamente a la bilis y que la disfunción de este gen transportador conducía a enfermedad hepática grave.¹³

Otros estudios demostraron la capacidad de ABCB4 para también transportar algunas drogas.¹⁴? Borst descubrió que un miembro de la familia de glicoproteínas P previene la entrada de toxinas anfipáticas en el intestino y el cerebro, lo que impide la absorción de ciertos medicamentos orales.¹⁵ Esta información ayudó a guiar estrategias para una administración de fármacos más eficiente mediante la inhibición de la bomba molecular.

Borst luego recurrió al pseudoxantoma elástico, un error congénito de calcificación debido a la ausencia de ABCC6 en el hígado.^dieciséis? Este defecto genético provocó que el calcio se acumulara en los ojos, la piel y los vasos sanguíneos. Borst descubrió que sin ABCC6 funcional, hay una falta de pirofosfato plasmático, que se une al calcio y previene la calcificación. Este trabajo guió el desarrollo de nuevas estrategias para superar la resistencia a los medicamentos y mejorar los resultados terapéuticos.

“Si quieres descubrir nueva biología, significa que no puedes hacer sólo los experimentos obvios. A veces debes ser un poco más ingenioso que cualquier otra persona. Eso significa que a veces se abordan proyectos en los que nadie tiene mucha fe, y esos proyectos a menudo conducen a descubrimientos reales”, dijo Borst.

Tutoría y defensa

Borst estuvo profundamente involucrado en la capacitación y tutoría de numerosos estudiantes, muchos de los cuales han seguido carreras científicas ilustres. “Ese es el aspecto agradable de trabajar en el ámbito científico. Es una combinación de nueva biología y enseñanza de la biología. Y enseñé mucho en mi vida”, dijo Borst. “Es un esfuerzo conjunto para, por un lado, descubrir cosas nuevas y, por otro, educar a las personas para que tengan carreras útiles en el futuro”.

Uno de sus anteriores estudiantes de posgrado, Titia de Lange, que ahora es un renombrado biólogo celular de la Universidad Rockefeller, estudió los fundamentos genéticos de las glicoproteínas de superficie variantes en los tripanosomas bajo la dirección de Borst. Durante su estancia en el laboratorio de Borst, notó que él era excepcionalmente bueno diseccionando experimentos y no dudó en expresar sus preocupaciones. Su profundo compromiso con la ciencia brilló a través de sus acciones.

“Es sumamente experto en ayudar a las personas a lograr lo mejor. Tenía una paciencia infinita para sentarse con la gente, revisar sus cuadernos y observar los detalles de sus experimentos para poder ayudar a descubrir qué estaba saliendo mal. Nunca abandonó a sus alumnos a pesar de que dirigía el Centro Oncológico Holandés: un trabajo enorme”, dijo de Lange.

Además de enseñar, Borst se desempeñó como director de investigación en el Instituto Holandés del Cáncer. En ese momento, la institución sufrió recortes de subvenciones, baja productividad e incluso una moral más baja. Intervino para abordar los problemas con algunos cambios sugeridos. Su visión de mejorar el instituto enfrentó una dura oposición. Por ejemplo, Borst quería eliminar la titularidad de los estudiantes de posgrado porque pensaba que encerraba a las personas en puestos que eran insostenibles. Era una postura impopular, pero Borst insistió.

Este conflicto llevó a Borst a los tribunales, donde apeló ante los jueces y los convenció de que el instituto no podría funcionar si los estudiantes graduados trabajaran en empleos permanentes. Aprovechando este impulso, Borst también comenzó a implementar otras políticas. Para proteger a los estudiantes, estableció comités de tesis para garantizar la progresión oportuna de los proyectos de los estudiantes. También implementó revisiones internas más estrictas de las solicitudes de subvenciones antes de que fueran presentadas para mejorar drásticamente el éxito de la financiación.

Borst desempeñó un papel destacado al colaborar con el gobierno en cuestiones científicas. La financiación para la investigación básica palideció en comparación con la investigación traslacional. Borst pidió más financiación para la investigación básica fundamental como una necesidad para explotar aún más los nuevos conocimientos que puedan convertirse en aplicaciones prácticas.

Además, Borst apoyó firmemente la necesidad de la comunicación científica. Apareció con frecuencia en televisión y radio y escribió columnas que invitaban a la reflexión en el Nieuwe Rotterdamsche Courant. “La comunicación eficaz es una función importante de los científicos”, afirmó Borst.

“Es importante destacar el poder de la ciencia para resolver problemas”, afirmó Borst. “Nuestra sociedad depende completamente de la ciencia y la tecnología que surgen de eso. Si no convencemos a la gente de que el método científico es la manera de llegar a la verdad, entonces no sobreviviremos como humanidad”.

En sus cinco décadas de trabajo científico, Borst contribuyó a descubrimientos fundamentales en diversos temas, incluidas las mitocondrias, los tripanosomas y las bombas moleculares involucradas en la resistencia a múltiples fármacos. La profunda pasión de Borst por la ciencia se extendió más allá de su investigación científica; fue mentor de numerosos científicos notables y desempeñó un papel activo en la defensa de la investigación básica y la integridad científica. Por su excepcional carrera de descubrimiento científico, Borst recibió el Premio Lasker~Koshland 2023 por Logros Especiales en Ciencias Médicas a principios de este año.

Referencias

1. Borst P. La lanzadera malato-aspartato (ciclo de Borst): cómo comenzó y se convirtió en una vía metabólica importante. Vida IUBMB. 2020;72: 2241-2590
2. Borst P, Weissmann C. Replicación del ARN viral, 8. Estudios sobre el mecanismo enzimático de replicación del ARN MS2. Proc Natl Acad Ciencias. 1965;54:982-987.
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4. Borst P, Rutenberg GJ. Renaturalización del ADN mitocondrial.. Biochim Biophys Acta. 1966;114:645-647.
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8. Van der Ploeg LH, et al. Se requiere empalme de ARN para producir el ARN mensajero de un antígeno de superficie variante en los tripanosomas.. Investigación de ácidos nucleicos. 1982;10:3591-3604.
9. Van der Ploeg LH, et al. Estructura de los telómeros en crecimiento de los tripanosomas.. Celúla. 1984;36:459-468.
10. Gommers-Ampt JH, et al. beta-D-glucosil-hidroximetiluracilo: una nueva base modificada presente en el ADN del protozoo parásito T. brucei. Celúla. 1993;75:1129-1136.
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12. Smit JJ, et al. La alteración homocigota del gen de la glicoproteína P mdr2 murina conduce a una ausencia completa de fosfolípidos en la bilis y a una enfermedad hepática. Celúla. 1993;75(3):451-462.
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14. Smith AJ, et al. La glicoproteína P MDR3, una translocasa de fosfatidilcolina, transporta varios fármacos citotóxicos e interactúa directamente con los fármacos a juzgar por la interferencia con la captura de nucleótidos.. J Biol Chem. 2000;275(31):23530-23539.
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16. Jansen RS, et al. La secreción de ATP mediada por ABCC6 por parte del hígado es la principal fuente del inhibidor de la mineralización pirofosfato inorgánico en el informe breve de circulación sistémica. Trombo Arterioscler Vasc Biol. 2014;34(9):1985-1989.