norteHace dos siglos, los científicos bilirrubina descubiertaun pigmento amarillo producido por la descomposición de los glóbulos rojos que hace que la piel y la parte blanca de los ojos se vuelvan amarillas si se acumula en el cuerpo.1 Sin embargo, la enzima esencial para su degradación ha eludido a los científicos desde entonces. En la década de 1970, los investigadores sospecharon que el genoma humano podría no portar el gen de esta enzima cuando encontraron algunos especies bacterianas que descomponen la bilirrubinarevelando que los inquilinos microbianos del intestino humano se hacen cargo del proceso.2 Ahora, después de más de 40 años, Los científicos se concentraron en la enzima en cuestión..3 Reportando en Microbiología de la naturalezadescribieron muchas otras bacterias intestinales que descomponen la bilirrubina y un vínculo entre la ausencia de estos microbios en el intestino y varias enfermedades comunes.
Cuando la bilirrubina pasa a través del intestino, las bacterias la descomponen y la expulsan del cuerpo o la reabsorben, donde se acumula. Limitar la acumulación de bilirrubina es crucial porque un exceso causa la pigmentación amarillenta de la piel asociada con la ictericia y, en casos graves, daño neurológico. Por lo tanto, la proporción entre las bacterias que digieren la bilirrubina y las que no la digieren en el intestino puede inclinar la balanza en una dirección sobre la otra e influir en los niveles del pigmento en el cuerpo.
Xiaofang Jiangbiólogo computacional de los Institutos Nacionales de Salud, se asoció con Salón Brantley, microbiólogo de la Universidad de Maryland, para buscar la enzima bacteriana intestinal esencial para la degradación de la bilirrubina. Planearon comparar genes compartidos entre bacterias que digieren bilirrubina pero que faltan en las que no digieren hasta que encontraron el gen que codifica esta esquiva enzima. Sin embargo, sólo conocían un puñado de especies bacterianas que descomponen la bilirrubina y necesitaban más pistas para localizar el gen en cuestión.
Para encontrar nuevas bacterias que digieran la bilirrubina, necesitaban un método para detectar la degradación de la bilirrubina. Los productos resultantes de la degradación enzimática de bilirrubina son inestables y reaccionan fácilmente con el yodo para producir moléculas orgánicas que emiten fluorescencia.4 Entonces, el equipo añadió bilirrubina y yodo a diferentes especies de bacterias en un plato y anotó aquellas que presentaban fluorescencia, lo que indica que digerían el pigmento.
Las pocas bacterias conocidas que digieren la bilirrubina pertenecen al filo Firmicutes, por lo que los investigadores priorizaron estas y otras especies de bacterias intestinales estrechamente relacionadas. Encontraron nueve especies que emitían una señal fluorescente. Con suficientes especies, los investigadores se propusieron comparar sus genomas y detectar el gen que codifica la enzima faltante.
Los investigadores esperaban que estas bacterias compartieran una gran cantidad de genes, por lo que pensaron en cómo sería el gen que codifica esta enzima. Comenzaron con una corazonada que tenían sobre cómo funcionaría la enzima: la bilirrubina contiene cuatro conjuntos de dobles enlaces carbono-carbono, pero las bacterias escupen estructuras que contienen enlaces simples, lo que sugiere que su enzima se enfocaría en estos dobles enlaces. Los científicos clasifican este tipo de enzima como oxidorreductasa. Después de filtrar genes que eran comunes en cinco bacterias que digieren bilirrubina y que faltaban en cinco bacterias que no digieren estrechamente relacionadas, buscaron aquellos que tuvieran similitudes con oxidorreductasas conocidas. Esto los llevó a un solo gen.
Para descubrir si este gen codifica una enzima que digiere la bilirrubina y no alguna otra oxidorreductasa, lo transfirieron a bacterias que no podían descomponer el pigmento y midieron si estos insectos desarrollaban capacidades para destruir la bilirrubina. Descubrieron que el gen transmitía esa capacidad. Además, estas bacterias potenciadas rompieron los cuatro dobles enlaces de la bilirrubina, lo que indica que no se necesitan enzimas bacterianas adicionales para este paso de la degradación de la bilirrubina. “Los microbiólogos anteriores pensaban que podría haber cuatro enzimas responsables de esto”, dijo Hall. “Pero nuestra enzima es una enzima que hace cuatro cosas”. El equipo nombró a la enzima bilirrubina reductasa (BilR).
A continuación, exploraron qué tan extendido estaba BilR entre las bacterias. Buscaron en la base de datos de taxonomía del genoma y encontraron 658 bacterias únicas, la mayoría de las cuales pertenecían a Firmicutes, que contenían secuencias muy similares.
Dada la expresión generalizada del gen en bacterias, los investigadores dirigieron su atención hacia el microbioma humano. Examinaron los genomas bacterianos intestinales de 1.801 adultos sanos y descubrieron que prácticamente todos portaban digestores de bilirrubina. Hall dijo: “Me sorprende que esta enzima esté presente esencialmente en todos los adultos; dijimos 99,9 por ciento. Aunque la composición del microbioma de los adultos es muy diferente, existen puntos en común”.
Los adultos sanos poseen digestores de bilirrubina, pero el equipo se preguntó si no estaban presentes en personas con ciertas enfermedades. Descubrieron que más del 30 por ciento de las personas con Enfermedad inflamatoria intestinal y casi el 70 por ciento de infantes los menores de un mes carecían de digestores de bilirrubina.5,6 Las bacterias recién comienzan a colonizar el intestino del bebé. después del nacimientopor lo que la ausencia de digestores de bilirrubina podría explicar en parte por qué la ictericia es común en los recién nacidos.7
Con la secuencia de la enzima en la mano, los científicos pueden ampliar la investigación sobre la bilirrubina de innumerables maneras, incluso para aplicaciones terapéuticas. “Fue este descubrimiento histórico el que nos trajo a este punto”, dijo Zachary Kipp, farmacólogo de la Universidad de Kentucky que no participó en la investigación. “¿Cómo podemos apuntar [bilirubin]¿Y cuál es su importancia para las diferentes enfermedades? [Finding out] Sería un muy buen próximo paso para esta investigación”.
Terry Hinds, un investigador de farmacología de la Universidad de Kentucky que no participó en el estudio pero que actuó como revisor del artículo, dijo: “Algo en lo que hemos estado pensando mucho es, ahora que conocemos la enzima, ¿podemos ¿Producir ratones con él? ¿Y existen probióticos que puedan controlarlo?
BilR es sólo una de las muchas enzimas bacterianas intestinales que han eludido a los científicos. “Hay muchas enzimas desconocidas codificadas por bacterias intestinales que desempeñan funciones esenciales para la fisiología humana”, dijo Jiang, quien pretende emplear herramientas bioinformáticas para desenterrar más de estas gemas ocultas en el futuro. Hall añadió: “Comprender este diálogo entre el huésped y los productos del microbioma será fundamental para comprender cómo los microbiomas contribuyen a la salud y la enfermedad”.
Hall presentó una patente provisional como inventor, junto con la Universidad de Maryland, para el uso de la enzima bilirrubina reductasa.
Referencias
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