Cualquier medicamento que se tome por vía oral debe atravesar el revestimiento del tracto digestivo. Las proteínas transportadoras que se encuentran en las células que recubren el tracto gastrointestinal ayudan con este proceso, pero para muchos medicamentos, se desconoce cuál de esos transportadores utilizan para salir del tracto digestivo.
Identificar los transportadores utilizados por medicamentos específicos podría ayudar a mejorar el tratamiento del paciente porque si dos medicamentos dependen del mismo transportador, pueden interferir entre sí y no deben prescribirse juntos.
Investigadores del MIT, el Hospital Brigham and Women’s y la Universidad de Duke han desarrollado una estrategia múltiple para identificar los transportadores utilizados por diferentes fármacos. Su enfoque, que utiliza tanto modelos de tejido como algoritmos de aprendizaje automático, ya ha revelado que un antibiótico comúnmente recetado y un anticoagulante pueden interferir entre sí.
“Uno de los desafíos al modelar la absorción es que los medicamentos están sujetos a diferentes transportadores. Este estudio trata sobre cómo podemos modelar esas interacciones, lo que podría ayudarnos a hacer que los medicamentos sean más seguros y eficaces, y predecir toxicidades potenciales que pueden haber sido difíciles de predecir hasta ahora”, dice Giovanni Traverso, profesor asociado de ingeniería mecánica en el MIT. , gastroenterólogo del Brigham and Women’s Hospital y autor principal del estudio.
Aprender más sobre qué transportadores ayudan a los medicamentos a pasar a través del tracto digestivo también podría ayudar a los desarrolladores de medicamentos a mejorar la capacidad de absorción de nuevos fármacos agregando excipientes que mejoren sus interacciones con los transportadores.
Los ex postdoctorados del MIT Yunhua Shi y Daniel Reker son los autores principales del estudio, que aparece hoy en Ingeniería Biomédica de la Naturaleza.
Transporte de drogas
Estudios anteriores han identificado varios transportadores en el tracto gastrointestinal que ayudan a que los medicamentos pasen a través del revestimiento intestinal. Tres de los más utilizados, que fueron el foco del nuevo estudio, son BCRP, MRP2 y PgP.
Para este estudio, Traverso y sus colegas adaptaron un modelo de tejido se habían desarrollado en 2020 para medir la absorbibilidad de un fármaco determinado. Esta configuración experimental, basada en tejido intestinal de cerdo cultivado en el laboratorio, se puede utilizar para exponer sistemáticamente el tejido a diferentes formulaciones de fármacos y medir qué tan bien se absorben.
Para estudiar el papel de los transportadores individuales dentro del tejido, los investigadores utilizaron hebras cortas de ARN llamadas ARNip para anular la expresión de cada transportador. En cada sección de tejido, derribaron diferentes combinaciones de transportadores, lo que les permitió estudiar cómo interactúa cada transportador con muchos fármacos diferentes.
“Hay algunos caminos que las drogas pueden tomar a través del tejido, pero no se sabe cuál. Podemos cerrar los caminos por separado para averiguar, si cerramos este camino, ¿la droga todavía pasa? Si la respuesta es sí, entonces no utilizará ese camino”, dice Traverso.
Los investigadores probaron 23 medicamentos de uso común utilizando este sistema, lo que les permitió identificar los transportadores utilizados por cada uno de esos medicamentos. Luego, entrenaron un modelo de aprendizaje automático con esos datos, así como con datos de varias bases de datos de medicamentos. El modelo aprendió a hacer predicciones sobre qué fármacos interactuarían con qué transportadores, basándose en las similitudes entre las estructuras químicas de los fármacos.
Utilizando este modelo, los investigadores analizaron un nuevo conjunto de 28 fármacos utilizados actualmente, así como 1.595 fármacos experimentales. Esta prueba arrojó casi 2 millones de predicciones de posibles interacciones farmacológicas. Entre ellos estaba la predicción de que la doxiciclina, un antibiótico, podría interactuar con la warfarina, un anticoagulante comúnmente recetado. También se predijo que la doxiciclina interactuaría con la digoxina, que se usa para tratar la insuficiencia cardíaca, el levetiracetam, un medicamento anticonvulsivo, y el tacrolimus, un inmunosupresor.
Identificar interacciones
Para probar esas predicciones, los investigadores observaron datos de unos 50 pacientes que habían estado tomando uno de esos tres medicamentos cuando les recetaron doxiciclina. Estos datos, que provienen de una base de datos de pacientes del Hospital General de Massachusetts y del Hospital Brigham and Women’s, mostraron que cuando se administró doxiciclina a pacientes que ya tomaban warfarina, el nivel de warfarina en el torrente sanguíneo de los pacientes aumentó y luego volvió a bajar después de que dejó de tomar doxiciclina.
Esos datos también confirmaron las predicciones del modelo de que la absorción de doxiciclina se ve afectada por la digoxina, el levetiracetam y el tacrolimus. Anteriormente sólo se había sospechado que uno de esos medicamentos, el tacrolimus, interactuaba con la doxiciclina.
“Estos son medicamentos que se usan comúnmente, y somos los primeros en predecir esta interacción utilizando este modelo acelerado in silico e in vitro”, dice Traverso. “Este tipo de enfoque le brinda la capacidad de comprender las posibles implicaciones de seguridad de administrar estos medicamentos juntos”.
Además de identificar posibles interacciones entre medicamentos que ya están en uso, este enfoque también podría aplicarse a medicamentos que se encuentran actualmente en desarrollo. Utilizando esta tecnología, los desarrolladores de fármacos podrían ajustar la formulación de nuevas moléculas de fármacos para evitar interacciones con otros fármacos o mejorar su absorbibilidad. Vivtex, una empresa de biotecnología cofundada en 2018 por el ex postdoctorado del MIT Thomas von Erlach, el profesor del Instituto del MIT Robert Langer y Traverso para desarrollar nuevos sistemas de administración de fármacos orales, ahora está buscando ese tipo de ajuste de fármacos.
La investigación fue financiada, en parte, por los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU., el Departamento de Ingeniería Mecánica del MIT y la División de Gastroenterología del Hospital Brigham and Women’s.
Otros autores del artículo incluyen a Langer, von Erlach, James Byrne, Ameya Kirtane, Kaitlyn Hess Jimenez, Zhuyi Wang, Natsuda Navamajiti, Cameron Young, Zachary Fralish, Zilu Zhang, Aaron Lopes, Vance Soares, Jacob Wainer y Lei Miao.