IEn la inmunoterapia contra el cáncer, las células T suelen ser las estrellas del espectáculo. Muchos medicamentos bloqueadores de puntos de control inmunológico evitan que las células cancerosas evadan a las células T, y las inmunoterapias celulares dotan a las células T de receptores de antígenos quiméricos (CAR). Pero Mattias Carlstenhematólogo del Instituto Karolinska, pasó a estudiar las células asesinas naturales (NK) cuando se dio cuenta de que ofrecían una oportunidad única para tratar cánceres de la sangre como la leucemia mieloide aguda (LMA).
Estudios anteriores informaron que Las células NK son únicas porque se dirigen a las células cancerosas. sin ninguna formación previa ni moléculas especialmente diseñadas como CAR.1 Pero las células NK no penetraron eficientemente en la médula ósea, que, como fuente de células de AML, era un objetivo principal para un tratamiento duradero.
En un estudio publicado en la revista Leucemiael equipo de Carlsten describió un nueva forma de diseñar células NK para dirigirnos directamente a la fuente de una inmunidad anticancerígena más potente.2 Al modificar las moléculas en la superficie de las células NK, se aseguraron de que las células inmunes se dirigieran a la médula ósea para cazar células cancerosas. Carlsten cree que este enfoque, que aprovecha las moléculas que ya se encuentran en las células NK, podría hacer realidad las terapias con células NK para los cánceres de sangre.
“Como investigador, me gusta sacar provecho de la biología normal y llevarla de un contexto a otro”, dijo Carlsten.
En este estudio, la biología normal son dos importantes moléculas de la superficie celular involucradas en la función de las células NK. Primero, el equipo de Carlsten se centró en un receptor que se une a la molécula E-selectina. En las personas con leucemia mieloide aguda, los vasos sanguíneos de la médula ósea aumentan la expresión de selectina E, que desencadena señales que envían las células sanguíneas cancerosas. en un estado latente.3 La falta de actividad de las células las oculta de la quimioterapia, que se dirige a las células en división. “Si esto está sucediendo, ¿por qué no utilizamos esta señal para ubicar mejor las células NK en este subsitio particular del microambiente donde se encuentran las células AML?” dijo Carlsten.
Las células NK ya expresan el receptor de selectina E, pero necesitan la molécula de azúcar fucosa para activarse. Para ayudar a las células NK, el equipo de Carlsten introdujo un fragmento de ARN que codifica la fucosiltransferasa 7 (FUT7), una enzima que añade fucosa a los receptores de selectina E.
Para hacer que estas células NK sean aún más efectivas para atacar la médula ósea, el equipo de Carlsten introdujo una segunda pieza de ARN que codifica una forma mutada del receptor inmunológico CXC quimiocina tipo 4 (CXCR4). Esta mutación está asociada con una deficiencia inmune congénita en la que las células NK tienden a acumularse en la médula ósea.4 Sin embargo, en una persona con LMA, esta mutación podría proporcionar un mecanismo para atraer células NK al escondite de las células cancerosas, algo que Carlsten ya había demostrado en estudios anteriores en los que utilizó Células NK mutantes CXCR4 para tratar la leucemia mieloide aguda.5
Los investigadores inyectaron sus células NK recién diseñadas en un modelo de ratón inmunodeficiente trasplantado con células de AML humana. Las células NK diseñadas con FUT7 viajaron mejor a la médula ósea que las células NK no modificadas. Agregar la mutación CXCR4 mejoró aún más la localización de las células NK en la médula ósea.
Dean Lee, oncólogo pediátrico del Nationwide Children’s Hospital que no participó en este estudio, dijo que estaba especialmente emocionado de ver la confirmación de que la fucosilación, o la unión de una fucosa a una molécula, es importante para la actividad de las células NK en la AML. “Una cosa realmente importante que esto impulsará es que ahora nos veremos obligados a observar realmente los niveles de fucosilación en nuestras células para saber si introducirlas en la médula ósea es lo que conduce a una cura”, dijo Lee. “Es un área que hemos ignorado y no tenemos ningún dato al respecto. [NK cell] productos que están en las clínicas”.
La introducción de ARN en las células NK también puede acelerar las vías reguladoras para introducir terapias celulares en la clínica en comparación con otros enfoques que utilizan la edición del genoma, añadió Lee. Carlsten planea probar las células NK diseñadas en otros modelos animales y en ensayos en humanos. Él cree que las personas que han recibido un trasplante fallido de células madre o de médula ósea para tratar su cáncer podrían ser buenos candidatos para el tratamiento de prueba; Los investigadores podrían diseñar células NK de donantes de trasplantes para convertirlas en máquinas para combatir el cáncer.
En trabajos futuros, Carlsten espera probar los beneficios potenciales de modificaciones adicionales al sistema. Por ejemplo, planea agregar un CAR o eliminar moléculas que dirigen las células NK a otros órganos. “Ahora tenemos una buena base para utilizar el mismo modelo con preguntas similares”, afirmó.
Referencias
- Carlsten M, Järås M. Células asesinas naturales en neoplasias mieloides: vigilancia inmunológica, disfunción de las células NK y oportunidades farmacológicas para reforzar las células NK endógenas. Inmunol frontal. 2019;10:2357.
- Sanz-Ortega L, et al. Aprovechar la selectina E regulada positivamente mientras se mejora la detección de SDF-1α redirige las células NK infundidas a la médula ósea perturbada por la AML. Leucemia. 2024;38:579-589.
- Pezeshkian B, et al. La activación de células endoteliales mediada por leucemia modula la susceptibilidad de las células leucémicas a la quimioterapia a través de un mecanismo de circuito de retroalimentación positiva. Más uno. 2013;8(4):e60823.
- Levy E, et al. Localización mejorada de células asesinas naturales en la médula ósea después de la transfección de ARNm con la variante CXCR4 de ganancia de funciónR334X. Inmunol frontal. 2019;10:1262.
- Segerberg F, et al. Mejora de la eliminación de la leucemia después de la transferencia adoptiva de células NK que expresan el receptor CXCR4 de la médula óseaR334X. Hemasfera. 2023;7(11):e974.