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ALos estrocitos responden rápidamente a los problemas en el cerebro. En condiciones fisiológicas normales, estas abundantes células gliales reactivas se adaptan rápidamente a los cambios ambientales, lo que les permite regular función cerebral saludable.1 Sin embargo, en contextos de enfermedades, los astrocitos cambian a estados dañinos que aumentan la pérdida de células nerviosas y dañan el sistema nervioso central. Aunque los investigadores saben que los neurotóxicos astrocitos reactivos son omnipresentes en varias enfermedades neurodegenerativas, sigue siendo difícil investigar cambios relevantes para el descubrimiento terapéutico de alto rendimiento.2

«Un gran desafío en el campo fue que cada vez que se ponían astrocitos en cultivo, ya estaban cambiando su estado», dijo el neurocientífico. Pablo Tesar, que estudia la función de las células gliales en la Universidad Case Western Reserve. Actual sin suero Las técnicas ayudan a los investigadores a evitar cambios inducidos por el cultivo mientras examinan la reactividad de los astrocitos in vitro, pero requieren métodos de aislamiento que requieren mucho tiempo y son de bajo rendimiento.3 En su último trabajo publicado en Neurociencia de la naturalezaTesar y su equipo establecieron un protocolo de enriquecimiento y aislamiento a gran escala para hacer crecer astrocitos en estados fisiológicos y controlar las transiciones reactivas relevantes para la enfermedad en respuesta a estímulos inflamatorios específicos.4 Cultivaron millones de astrocitos de ratón funcionales y desarrollaron una prueba de detección de fármacos para identificar inhibidores de la reactividad de los astrocitos rebeldes en cultivos y modelos de neurodegeneración en ratones.

Dirigido por investigador postdoctoral. Benjamín Clayton, el equipo de Tesar construyó y validó su nueva plataforma de descubrimiento con tecnologías celulares y de secuenciación, examinando morfologías celulares, transcriptomas y conformaciones de cromatina de astrocitos corticales primarios de ratón cultivados sin suero ni citoquinas activadoras. «Ben se esforzó mucho en desarrollar protocolos de cultivo celular para que los astrocitos iniciales fueran fisiológicos o normales», dijo Tesar. «Entender que si pudiéramos imitar al menos ciertos aspectos de eso con nuestra plataforma de cultivo, podría permitirnos identificar mecánicamente por qué las células estaban en transición a un estado de astrocito reactivo particular».

Mostrar realmente claramente un mecanismo, mostrar un camino y validarlo de múltiples maneras diferentes, creo que es un trabajo hermoso, exactamente cómo se debe hacer la biología del descubrimiento.
–Shane Liddelow, Universidad de Nueva York

Después de que los investigadores demostraron que los astrocitos estaban creciendo sin reactividad inicial en el cultivo, hicieron la transición de los astrocitos a un estado patógeno agregando citoquinas derivadas de microgliaque son las señales moleculares que inducen la reactividad en enfermedades neurodegenerativas.2 Utilizando este sistema para modular estados fisiológicos y patógenos, los científicos examinaron miles de compuestos en busca de fármacos que previnieran o revirtieran las transiciones dañinas de los astrocitos. Su análisis identificó inhibidores de la histona desacetilasa 3 (HDAC3) que suprimieron la reactividad de los astrocitos neurotóxicos en cultivo e in vivo, y protegieron a las células nerviosas de la degeneración en tres modelos de ratón separados de neuroinflamación, desmielinización y lesión neural.

«No sólo hicieron la pantalla, sino que también construyeron el sistema y lo validaron, lo cual es realmente bueno», dijo Shane Liddelow, un neurocientífico de la Universidad de Nueva York que investiga los mecanismos de reactividad de los astrocitos en la salud y la enfermedad, y que no participó en este estudio. «Mostrar realmente claramente un mecanismo, mostrar una vía y validarlo de múltiples maneras diferentes, creo que es un trabajo hermoso, exactamente cómo se debe hacer la biología del descubrimiento».

Según Liddelow, este sólido enfoque es un gran paso adelante y, al mismo tiempo, solo la punta del iceberg para las intervenciones terapéuticas dirigidas a los astrocitos; Aún se desconoce cómo el bloqueo de la reactividad de los astrocitos afectará los diferentes cursos de enfermedades en humanos. Los resultados de la pantalla de Tesar, como la inhibición de HDAC3, pueden ayudar a dilucidar qué enfermedades podrían beneficiarse de la supresión de los astrocitos reactivos y cuándo interrumpir la reactividad durante la aparición y progresión de las enfermedades neurodegenerativas crónicas.

«Sabemos que esta reactividad es realmente importante y capaz de provocar de manera competente la muerte y la disfunción de las neuronas, además de algunos modelos agudos muy simples», dijo Liddelow. Los científicos todavía están cuestionando los posibles beneficios de bloquear la reactividad de los astrocitos neurotóxicos en enfermedades neurodegenerativas crónicas como la enfermedad de Alzheimer. “Comprender si estos inhibidores de HDAC podrían ser un ángulo terapéutico novedoso e interesante a seguir. Creo que sería realmente emocionante”, añadió Liddelow.

Paul Tesar cofundó Convelo Therapeutics y forma parte de su junta directiva.

Referencias

  1. Jiwaji Z, Hardingham GE. Bueno, malo y negligente: cambios de astrocitos en enfermedades neurodegenerativas. Biol y Med de radicales libres. 2022;182:93-99.
  2. Liddelow SA, et al. Los astrocitos reactivos neurotóxicos son inducidos por la microglía activada.. Naturaleza. 2017;541(7638):481-487.
  3. Foo LC, et al. Desarrollo de un método para la purificación y cultivo de astrocitos de roedores.. Neurona. 2011;71(5):799-811.
  4. Clayton BLL, et al. Una plataforma de detección fenotípica para identificar moduladores químicos de la reactividad de los astrocitos. Nat Neurosci. Publicado en línea el 20 de febrero de 2024.