La historia de la humanidad cambió para siempre con la descubrimiento de antibióticos en 1928. Enfermedades infecciosas como neumoníala tuberculosis y la sepsis estaban muy extendidas y eran letales hasta que la penicilina las hizo tratables.
Los procedimientos quirúrgicos que alguna vez conllevaron un alto riesgo de infección se volvieron más seguros y rutinarios. Los antibióticos marcaron un momento triunfante en la ciencia que transformó la práctica médica y salvó innumerables vidas.
Pero los antibióticos tienen una advertencia inherente: cuando se usan en exceso, las bacterias pueden desarrollar resistencia a estos medicamentos. El Organización Mundial de la Salud Se estima que estas superbacterias causaron 1,27 millones de muertes en todo el mundo en 2019 y probablemente se convertirá en una amenaza cada vez mayor para la salud pública mundial en los próximos años.
Los nuevos descubrimientos están ayudando a los científicos a afrontar este desafío de forma innovadora. Los estudios han encontrado que casi una cuarta parte de medicamentos que normalmente no se recetan como antibióticos, como los medicamentos utilizados para tratar cáncer, diabetes y depresiónpuede matar bacterias en dosis normalmente recetadas para personas.
Comprender los mecanismos subyacentes a la toxicidad de ciertos fármacos para las bacterias puede tener implicaciones de gran alcance para la medicina. Si los medicamentos no antibióticos atacan a las bacterias de manera diferente a los antibióticos estándar, podrían servir como pistas para el desarrollo de nuevos antibióticos.
Pero si los productos no antibióticos matan las bacterias de manera similar a los antibióticos conocidos, su uso prolongado, como en el tratamiento de enfermedades crónicas, podría promover inadvertidamente la resistencia a los antibióticos.
En nuestro investigación publicada recientementemis colegas y yo desarrollamos un nuevo aprendizaje automático método que no sólo identificó cómo los no antibióticos matan las bacterias sino que también puede ayudar a encontrar nuevos objetivos bacterianos para los antibióticos.
Nuevas formas de matar bacterias
Numerosos científicos y médicos de todo el mundo están abordando el problema de la resistencia a los medicamentos, incluyéndome a mí y mis colegas en el Laboratorio Mitchell en la Facultad de Medicina Chan de la UMass. Utilizamos la genética de las bacterias para estudiar qué mutaciones las hacen más resistentes o más sensibles a los fármacos.
Cuando mi equipo y yo nos enteramos de la actividad antibacteriana generalizada de los no antibióticos, nos consumió el desafío que planteaba: descubrir cómo estos medicamentos matan las bacterias.
Para responder a esta pregunta, utilicé una técnica de detección genética que mis colegas desarrollaron recientemente para estudiar cómo Los medicamentos contra el cáncer atacan a las bacterias.. Este método identifica qué genes y procesos celulares específicos cambian cuando las bacterias mutan. Monitorear cómo estos cambios influyen en la supervivencia de las bacterias permite a los investigadores inferir los mecanismos que utilizan estos medicamentos para matar las bacterias.
Recopilé y analicé casi 2 millones de casos de toxicidad entre 200 medicamentos y miles de bacterias mutantes. Usando un algoritmo de aprendizaje automático que desarrollé para deducir similitudes entre diferentes drogasAgrupé los medicamentos en una red según cómo afectaban a las bacterias mutantes.
Mis mapas mostraban claramente que los antibióticos conocidos eran estrechamente agrupados por sus clases conocidas de mecanismos de muerte. Por ejemplo, todos los antibióticos que atacan la pared celular (la gruesa capa protectora que rodea a las células bacterianas) se agruparon y se separaron bien de los antibióticos que interfieren con la replicación del ADN de las bacterias.
Curiosamente, cuando agregué fármacos no antibióticos a mi análisis, formaron centros separados de los antibióticos. Esto indica que los antibióticos y los no antibióticos tienen diferentes formas de matar las células bacterianas. Si bien estas agrupaciones no revelan cómo cada medicamento mata específicamente a los antibióticos, muestran que aquellos agrupados probablemente funcionen de manera similar.
La última pieza del rompecabezas (si podríamos encontrar nuevos objetivos farmacológicos en las bacterias para matarlas) surgió de la investigación de mi colega. Carmen Li.
Cultivó cientos de generaciones de bacterias que estuvieron expuestas a diferentes medicamentos no antibióticos normalmente recetados para tratar la ansiedad, las infecciones parasitarias y el cáncer.
La secuenciación de los genomas de las bacterias que evolucionaron y se adaptaron a la presencia de estos fármacos nos permitió identificar la proteína bacteriana específica que triclabendazol – un medicamento utilizado para tratar infecciones por parásitos – tiene como objetivo matar las bacterias. Es importante destacar que los antibióticos actuales no suelen atacar esta proteína.
Además, encontramos que otros dos no antibióticos que utilizaron un mecanismo similar al del triclabendazol también se dirigen a la misma proteína. Esto demostró el poder de mis mapas de similitud de drogas para identificar drogas con mecanismos de destrucción similares, incluso cuando ese mecanismo aún era desconocido.
Ayudando al descubrimiento de antibióticos
Nuestros hallazgos abren múltiples oportunidades para que los investigadores estudien cómo los medicamentos no antibióticos funcionan de manera diferente a los antibióticos estándar. Nuestro método de mapeo y prueba de medicamentos también tiene el potencial de abordar un obstáculo crítico en el desarrollo de antibióticos.
La búsqueda de nuevos antibióticos suele implicar invertir considerables recursos en examinar miles de productos químicos que matan las bacterias y descubrir cómo funcionan. Se ha descubierto que la mayoría de estos productos químicos funcionan de manera similar a los antibióticos existentes y se descartan.
Nuestro trabajo muestra que combinar el análisis genético con el aprendizaje automático puede ayudar a descubrir la aguja química en el pajar que puede matar bacterias de formas que los investigadores no han utilizado antes.
Hay diferentes maneras de matar bacterias que aún no hemos explotado y todavía hay caminos que podemos tomar para combatir la amenaza de las infecciones bacterianas y la resistencia a los antibióticos.
Mariana Noto Guillén, Doctor. Candidato en Biología de Sistemas, Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts Chan
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