PAGponer la etiqueta, andar en bicicleta y trepar a los árboles se encuentran entre los muchos placeres de la infancia que dejan a los niños felizmente agotados y jadeando pesadamente por aire. Para quienes padecen trastornos pulmonares, el crecimiento puede ser diferente, con problemas respiratorios que causan fatiga e intolerancia al ejercicio junto con una mayor susceptibilidad a infecciones respiratorias.
Dos niños con estos desafíos llamaron la atención de Anna-Lena Neehus cuando era estudiante de posgrado en Jean-Laurent CasanovaEl laboratorio del Instituto Imagine de Enfermedades Genéticas. Debido a que las niñas eran hermanas y presentaban síntomas similares, Neehus, actualmente inmunólogo en el Boston Children’s Hospital, sospechaba que había un componente genético en su trastorno. Comenzó un estudio, que publicó recientemente en Celúla, En última instancia, involucró a una cohorte internacional de investigadores que estudiaban la genética de niños de todo el mundo.1 Los investigadores descubrieron que las mutaciones en un receptor de monocitos tenían implicaciones de gran alcance para las funciones pulmonares e inmunes adecuadas. Estos resultados podrían conducir a nuevas terapias y diagnósticos para niños con afecciones similares.
Las hermanas que estudió Neehus tenían varias anomalías pulmonares: antecedentes de infecciones respiratorias, enfermedad pulmonar poliquística y proteinosis alveolar pulmonar (PAP), un trastorno caracterizado por la acumulación de surfactante pulmonar.
“Observamos la secuenciación completa de su exoma. [data]”, dijo Neehus. “Descubrimos que las dos hermanas sólo tenían una variante en común. Eso fue en CCR2.” El receptor de quimiocina 2 con motivo CC (CCR2) El gen codifica un receptor de superficie de monocitos que se une al ligando 2 de quimiocina (motivo CC) (CCL-2). Actuando como un canto de sirena, CCL-2 La unión atrae a los monocitos hacia los alvéolos, donde maduran y se convierten en macrófagos.2
Este es un buen ejemplo de cómo realmente se puede obtener una respuesta y luego potencialmente un tratamiento, porque si se puede identificar la vía, entonces se puede identificar un objetivo para la terapia.
– Cormac McCarthy, University College de Dublín
El CCR2 variantes despertaron el interés de Neehus debido al papel de los macrófagos en homeostasis del surfactante pulmonar.3 Las células alveolares producen constantemente surfactante, una sustancia rica en lípidos y proteínas importante para prevenir el colapso pulmonar y promover la respuesta inmune innata. Los macrófagos diferenciados de los monocitos reclutados en los alvéolos por CCL-2 consumen y reciclan el surfactante en sus partes básicas. Sin estas células, el surfactante se acumula en los espacios aéreos, lo que provoca la PAP. síntomas característicosincluyendo dificultad para respirar, fatiga y, en casos graves, insuficiencia respiratoria.4
La PAP suele ser causada por una enfermedad autoinmune.3 Existen formas congénitas de la enfermedad, pero se comprenden menos. “En última instancia, no existe una cura real para esto, excepto procedimientos muy severos como el trasplante de médula ósea o el trasplante de pulmón, dependiendo del defecto genético que causa la enfermedad”, dijo Neehus.
Para explorar más a fondo la base genética de la rara enfermedad pulmonar de las hermanas, Neehus y sus colaboradores reclutaron pacientes adicionales de Irán y Estados Unidos. Al final, reunieron una cohorte de nueve niños que tenían fenotipos pulmonares similares y mutaciones interesantes en CCR2. La mayoría de las variantes de los niños estaban en el dominio transmembrana del gen. La introducción de las variantes en células sanas eliminó la expresión de la proteína CCR2 y los propios monocitos de los pacientes carecían del receptor.
A continuación, los colaboradores de Neehus establecieron un ensayo de migración celular in vitro para ver si las células con deficiencia de CCR2 eran indiferentes a CCL-2. Agregaron monocitos derivados de pacientes a un cámara hecha a medida donde pudieron capturar vídeos de microscopía de los movimientos de las células en tiempo real.5 Después de aplicar el ligando CCL-2 al extremo opuesto del dispositivo, los monocitos con CCR2 funcional subieron rápidamente por el gradiente de densidad hacia su ligando. Sin embargo, las células de los pacientes no respondían a CCL-2 y vagaban sin dirección por la cámara.
De acuerdo con la acumulación de surfactante pulmonar en los pulmones de los niños y el deterioro de la migración de monocitos, los investigadores encontraron una disminución en el número de macrófagos alveolares en las muestras de lavado broncoalveolar de sus pacientes. Estos hallazgos apuntan a un mecanismo en el que la unión adecuada de CCL-2 a CCR2 es esencial para la migración de los monocitos hacia los alvéolos, donde finalmente maduran hasta convertirse en macrófagos que se alimentan de surfactante.
Además de la PAP, los niños padecían infecciones respiratorias recurrentes. De hecho, varios tuvieron una reacción poco común a la vacuna contra la tuberculosis del bacilo vivo atenuado de Calmette Guérin (BCG). El reclutamiento de monocitos en otras áreas del cuerpo, como la piel, también está mediado por la señalización de CCL-2. Neehus especuló que esto estaba relacionado con la reacción adversa del niño. “Si tenemos menos atracción de monocitos hacia el lugar de la vacuna BCG, probablemente la BCG no podrá controlarse lo suficiente como lo haría en individuos sanos”, dijo Neehus. “Así es como finalmente se enferman”.
El tercer trastorno importante que afectó a la cohorte de pacientes fue la enfermedad pulmonar poliquística progresiva. “Estoy bastante sorprendido por la extensión de los quistes”, dijo Cormac McCarthy, neumólogo del University College Dublin, que no participó en este estudio. “Al realizar una tomografía computarizada, tuvieron, a una edad muy temprana, una destrucción quística muy grave de sus pulmones”.
Los investigadores plantearon la hipótesis de que los quistes pulmonares se formaban mediante un mecanismo mediado por CCL-2. Sin receptores CCR2 para internalizar sus ligandos, los pacientes tenían niveles altos de CCL-2, lo que podría causar quimiotaxis de los linfocitos a través de receptores de superficie alternativos. “Esto conducirá al reclutamiento de muchas células inmunes que normalmente no deberían estar en el pulmón. Esto comprime las vías respiratorias y, en última instancia, conduce al desarrollo de la enfermedad”, dijo Neehus.
Si bien se necesitan más estudios para comprender la formación de quistes en ausencia de CCR2, los niños de este estudio tenían niveles elevados de CCL-2 en sangre, lo que sugiere que un simple análisis de sangre podría ser informativo para otras personas con síntomas similares. Debido a que los niños con deficiencia hereditaria de CCR2 tienen mayores riesgos de infección, sería importante que los padres sepan desde el principio si deben tener especial cuidado para prevenir infecciones pulmonares en sus hijos sensibles, o si sus hijos deben evitar las vacunas vivas atenuadas como la BCG.
“Si uno está interesado en comprender realmente las enfermedades raras, comprender la patogénesis molecular es clave”, afirmó McCarthy. “Lo bueno de este estudio es que no sólo identifican un mecanismo y un objetivo y potencialmente una causa genética para ello, sino que también describen una nueva condición, pero también… potencialmente, cómo detectarla”.
Referencias
- Neehus AL, et al. La deficiencia de CCR2 heredada por humanos es la base de la enfermedad pulmonar poliquística progresiva. Celúla. 2024;187(2):390-408.e23.
- Maus UA, et al. Los monocitos positivos para CCR2 reclutados en pulmones inflamados regulan negativamente los niveles locales de quimiocina CCL2. Am J Physiol Célula pulmonar Mol Physiol. 2005;288(2):L350-L358.
- Huang X, et al. Macrófagos alveolares en la proteinosis alveolar pulmonar: origen, función y estrategias terapéuticas. Inmunol frontal. 2023;14.
- Carrington JM, Hershberger DM. Proteinosis alveolar pulmonar. En: StatPearls [Internet]. Publicación de StatPearls; 2023. Consultado el 24 de marzo de 2024.
- Vargas P, et al. Estudio de la migración celular en canales microfabricados.. Júpiter. 2014;(84):e51099.