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CLas células T del receptor de antígeno himérico (CAR) tienen un trabajo difícil. Diseñadas con un receptor que reconoce las moléculas que decoran la superficie de las células cancerosas, las células CAR T encuentran y eliminan tumores malignos. Sin embargo, si no tienen la disposición adecuada, esta tarea puede desgastarlos.

Los investigadores han observado que ciertos tipos de células CAR T son más eficaces para erradicar el cáncer. Una cualidad especialmente ventajosa es una estado similar a la memoria.1 Este programa molecular brinda a las células T la capacidad de recordar amenazas que han visto antes y generar una respuesta inmune durante un largo período de tiempo: activos clave para que una célula T con CAR se entrene para librar una larga batalla contra el cáncer.

«La gente ha apreciado este importante paradigma durante mucho tiempo, pero faltaba información», dijo Evan Weber, inmunólogo de la Universidad de Pensilvania. «¿Cuáles son los principales factores de transcripción responsables de impulsar este fenotipo beneficioso?»

En un nuevo estudio publicado en NaturalezaWeber y sus colegas demostraron que la factor de transcripcion La proteína O1 de la caja forkhead (FOXO1) puede ser la clave para activar programas de memoria en una célula CAR T.2 Al activar y desactivar el gen, los investigadores cambiaron no sólo los patrones de expresión genética de las células, sino también su comportamiento, lo que sugiere que aumentar la expresión de FOXO1 es una forma de aumentar la eficacia de las terapias con células T con CAR.

Weber se interesó por primera vez en FOXO1 durante su investigación postdoctoral sobre cómo prevenir el agotamiento de las células CAR T después de una exposición prolongada a células cancerosas. Una solución que funcionó fue suprimir farmacológicamente la actividad de las células T para dar un descanso a las células CAR T.3 Durante este período de descanso, la cromatina que protege las regiones del ADN a las que se une FOXO1 se volvió más accesible, lo que sugiere que el gen puede estar activo.

En su trabajo reciente, Weber y su equipo sobreexpresaron el gen en células CAR T humanas y descubrieron que las células tenían más marcadores moleculares de funciones de memoria y una supervivencia prolongada de un modelo de leucemia en ratón en comparación con las células CAR T con niveles normales de FOXO1. Cuando redujeron los niveles de FOXO1 usando CRISPR-Cas9 o bloquearon su actividad con una molécula pequeña inhibidora, tuvo el efecto opuesto: los marcadores de la función de la memoria disminuyeron y los ratones sucumbieron al cáncer más rápidamente. Weber se sorprendió al ver cuán drástica era la diferencia, especialmente en la funcionalidad de las células T.

«Para mí, ese fue un momento de iluminación porque sugirió que en realidad estábamos reprogramando las células», dijo.

Su equipo no estaba seguro exactamente de cómo FOXO1 provocó estos cambios. Por suerte, no fueron los únicos que estudiaron este factor de transcripción. A miles de kilómetros de distancia, investigadores de la Universidad de Melbourne también sospechaban que FOXO1 era la clave para impulsar los ataques de células T CAR. Centraron su investigación en las vías moleculares impulsadas por FOXO1, y cuando los dos equipos, a un océano de distancia, se enteraron de su interés mutuo en FOXO1, comenzaron a compartir sus avances y hallazgos entre sí. En el mismo número de Naturalezalos investigadores australianos revelaron que Controles FOXO1 metabolismo y tráfico de células T a lugares clave del cuerpo.4 Es importante destacar que el factor de transcripción también hizo que las células CAR T se parecieran más a las células madre, lo que mejoró su longevidad y eficacia. «Nuestras historias son muy complementarias», dijo Weber.

Para aprovechar lo que el equipo australiano aprendió sobre las vías moleculares, el equipo de Weber examinó datos de secuenciación de ARN de pacientes que habían recibido terapias con células T con CAR para explorar cómo los genes relacionados con FOXO1 podrían afectar los resultados de los pacientes. Cuando los investigadores se concentraron en 41 genes controlados por FOXO1, descubrieron que las personas con una mayor expresión de estos genes, lo que indica una mayor actividad de FOXO1, tendían a sobrevivir mucho más tiempo que las personas con menos signos de actividad de FOXO1.

«El Santo Grial de la terapia celular es idear una estrategia viable para mejorar las cualidades intrínsecas de las células T», dijo Christopher Klebanoff, inmunólogo del Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering que no participó en este estudio. “[This paper] muestra una estrategia viable: sobreexpresión de la forma salvaje de FOXO1”.

Klebanoff también estaba interesado en ver que el factor de células T 1 (TCF1), un factor de transcripción que estudios previos habían señalado como un impulsor de fenotipos de memoria útiles en bloqueo de puesto de control La inmunoterapia no pareció influir en la eficacia de las células T con CAR.5 Según Weber, esto podría indicar la importancia específica del contexto de diferentes factores que impulsan la memoria.

«No estamos diciendo que TCF1 no sea importante en la inmunoterapia contra el cáncer», dijo. «Puede que no sea relevante para diseñar células T fuera del cuerpo y luego volver a colocarlas».

El equipo de Weber continúa investigando qué hace que estas células T con CAR que sobreexpresan FOXO1 sean tan potentes, y son optimistas en cuanto a que esto mejorará los resultados de la terapia con células T con CAR para los pacientes. Weber imagina que podrían diseñar células CAR T para que expresen un receptor que reconozca el cáncer y altos niveles de FOXO1. Klebanoff se pregunta si la sobreexpresión de FOXO1 en otras terapias con células T también podría darles un impulso.

En su propia investigación, Klebanoff descubrió que cerrando una vía molecular impulsado por la proteína quinasa B puede inducir un estado de memoria en las células CAR T, y la vía interactúa con FOXO1.6 Este factor de transcripción puede ser «sólo la punta del iceberg», dijo Weber. «A medida que comenzamos a desarrollar un modelo para la célula T terapéutica perfecta, FOXO1 puede darnos una idea más clara de cómo debería ser ese modelo».

Referencias

1. Fraietta JA, et al. Determinantes de la respuesta y resistencia a la terapia con células T del receptor de antígeno quimérico (CAR) CD19 de la leucemia linfocítica crónica. Nat Med. 2018;24(5):563-571.
2. Doan AE, et al. FOXO1 es un regulador maestro de la programación de la memoria en las células CAR T. Naturaleza. 2024;629(8010):211-218.
3. Weber EW, et al. El descanso transitorio restaura la funcionalidad de las células CAR-T agotadas mediante remodelación epigenética. Ciencia. 2021;372(6537):eaba1786.
4. Chan JD, et al. FOXO1 mejora la capacidad, la aptitud metabólica y la eficacia de las células CAR T. Naturaleza. 2024;629(8010):201-210.
5. Sade-Feldman M, et al. Definición de estados de células T asociados con la respuesta a la inmunoterapia de punto de control en melanoma. Celúla. 2018;175(4):998-1013.e20.
6. Klebanoff CA, et al. La inhibición de la señalización de AKT desacopla la diferenciación de células T de la expansión para la inmunoterapia adoptiva diseñada por receptores. Perspectiva de la JCI. 2017;2(23):e95103.