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W.Cuando una célula se convierte en dos, debe dividir sus cromosomas en partes iguales. Para lograr esta hazaña, cada cromosoma viene equipado con un centrómero. A medida que un cromosoma se duplica, los centrómeros conectan las copias antiguas y nuevas en forma de X. Esta unión proporciona al huso mitótico un lugar al que adherirse para poder separar los dos cromosomas durante la división celular.1 Sin centrómeros, las células no podrían separar uniformemente sus cromosomas. Esto podría conducir a condiciones de aneuploidía, como Síndrome de Downen el que las personas nacen con un conjunto de cromosomas desequilibrado.2

Hace seis años, cuando Glennis Logsdon Era un estudiante de posgrado, todo el mundo suponía que los centrómeros habían conservado secuencias y estructuras dada su función esencial en la división del material genético. «Teníamos una secuencia consenso que utilizamos para todos los centrómeros y pensamos: ‘esto es todo lo que necesitamos saber'», dijo Logsdon, genetista de la Universidad de Pensilvania. Ahora, en un artículo publicado en NaturalezaLogsdon y sus colegas informaron que Los centrómeros difieren mucho entre las personas..3 Sus hallazgos podrían permitir a los investigadores explorar qué características del centrómero predisponen a los humanos a la aneuploidía.

Una de las razones por las que los científicos desconocían la rica diversidad de los centrómeros era lo difícil que es secuenciarlos. «De hecho, la mayoría de la gente simplemente lo desecha porque es la única parte del genoma que no se puede tocar», dijo Yamini Dalal, biólogo molecular de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) que no participó en el estudio. Normalmente, los investigadores decodifican un cromosoma secuenciando segmentos cortos y uniéndolos en una sola cadena en puntos donde sus secuencias se superponen, del mismo modo que alguien que completa un rompecabezas podría usar objetos de la imagen para guiarse. Los centrómeros, sin embargo, se componen principalmente de secuencias repetidas. Así como uno podría tener dificultades para resolver un rompecabezas de un patrón recurrente, los científicos no logran unir lecturas breves recopiladas del núcleo repetitivo del cromosoma.

Para resolver este rompecabezas, Logsdon y su equipo recurrieron primero a secuenciación de nanoporosuna estrategia para producir lecturas largas que abarquen largos tramos del centrómero.4 Sin embargo, esta técnica es propensa a errores y produce secuencias plagadas de fallas, como un rompecabezas terminado con algunas piezas en los lugares equivocados. Para corregir estos errores, posteriormente recopilaron lecturas cortas y precisas en todo el centrómero utilizando secuenciación de una sola molécula en tiempo real y los superpuso sobre la plantilla. Esto les permitió corregir cada uno de los errores y armar una secuencia completa y precisa para el centro de cada cromosoma.5

Una vez que secuenciaron completamente los centrómeros de dos genomas humanos de ascendencia europea, los compararon uno al lado del otro y encontraron diferencias en sus secuencias, tamaño y asociaciones con proteínas epigenéticas. «Fue completamente inesperado para mí», dijo Dalal. «Un resultado sorprendente aquí es que los centrómeros son altamente plásticos, mucho más plásticos de lo que cualquiera de nosotros les ha dado crédito».

Logsdon y su equipo compararon estos centrómeros con otros previamente secuenciado de 56 otros genomas humanos y encontró aún más diversidad en su composición.6,7 Daniel Meltersun biólogo cromosómico del NIH que no participó en el trabajo, especuló: «Si observamos a muchos más humanos, habrá mucha más diversidad que eso».

Para obtener información sobre la evolución del centrómero entre especies, Logsdon y su equipo secuenciaron este difícil paquete de ADN en primates no humanos. Compararon los centrómeros humanos con los de chimpancés, macacos y orangutanes. Los chimpancés tienen centrómeros que son un tercio más cortos que los humanos. «A pesar de su tamaño más pequeño, todavía tienen una estructura muy similar con secuencias muy idénticas en el centro del centrómero que se vuelven más divergentes a medida que avanza hacia la periferia», dijo Logsdon. Los centrómeros de orangután y macaco mostraron mayores diferencias: dos y cinco veces más que los humanos, respectivamente.

Una vez que secuenciaron los centrómeros entre especies, el equipo estimó la rapidez con la que evolucionaban. Estas regiones cromosómicas centrales mutaron poco más de cuatro veces más rápido que las regiones del genoma ricas en genes. Normalmente, las estructuras biológicas con funciones esenciales se conservan evolutivamente, pero, paradójicamente, los centrómeros ignoran estas reglas. «Están evolucionando rápidamente y nadie sabe realmente por qué», afirmó Dalal.

El equipo aún tiene que descifrar cuál de estas características del centrómero predispone a las células a una división cromosómica defectuosa durante la división celular. «Mi hipótesis es que tener un centrómero demasiado pequeño o tener un centrómero demasiado grande son situaciones negativas», dijo Logsdon. Demasiado pequeño y la célula podría tener dificultades para unir los cromosomas antes de separarlos durante la división celular. Demasiado grande y la célula podría unir el cromosoma en dos sitios, rompiendo el cromosoma en un tira y afloja entre las dos nuevas células.

Si los investigadores caracterizan qué características del centrómero conducen a una división cromosómica desigual, eventualmente podrían predecir la probabilidad de tener un hijo con una condición de aneuploidía antes del embarazo, dijo Logsdon.

La aneuploidía también ocurre en Cánceres y células envejecidas.que están plagados de mutaciones, y Logsdon plantea la hipótesis de que la variación centromérica en particular podría explicar estos fenómenos.8 En el futuro, planea estudiar cómo varían los centrómeros a lo largo de la vida y en tumores versus tejidos sanos, con la esperanza de identificar cómo el núcleo del cromosoma contribuye al envejecimiento y las enfermedades.

Referencias

1. Fukagawa T, Earnshaw WC. El centrómero: base de la cromatina para la maquinaria del cinetocoro. Célula de desarrollo. 2014;30(5):496-508.
2. Hultén MA, et al. Sobre el origen de la trisomía 21 síndrome de Down. Mol citogenet. 2008;1(1):21.
3. Logsdon GA, et al. La variación y evolución de los centrómeros humanos completos.. Naturaleza. 2024;629(8010):136-145.
4. Goodwin S, et al. Secuenciación de Oxford Nanopore, corrección de errores híbridos y de novo ensamblaje de un genoma eucariota. Res del genoma. 2015;25(11):1750-1756.
5. Rhoads A, Au KF. Secuenciación PacBio y sus aplicaciones.. Genómica Proteómica Bioinformática. 2015;13(5):278-289.
6. Liao WW, et al. Un borrador de referencia del pangenoma humano.. Naturaleza. 2023;617(7960):312-324.
7. Ebert P, et al. Diversos genomas humanos resueltos por haplotipos y análisis integrado de variación estructural.. Ciencia. 2021;372(6537):eabf7117.
8. Naylor RM, Van Deursen JM. Aneuploidía en el cáncer y el envejecimiento. Annu Rev Genet. 2016;50(1):45-66.