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W.Ya sea al comienzo de una infección de los senos nasales o de una herida abierta reciente, los neutrófilos son los primera línea de defensa en un ataque inmunológico.1 Para poder llegar corriendo al lugar de los hechos y matar los microbios infecciosos, tienen bajo la manga un truco para ahorrar tiempo. Transfiguran sus núcleos en una variedad de formas, incluida una llamativa forma polisegmentada, que les permite pasar rápidamente por espacios reducidos entre las células en ruta hacia el sitio infectado.2 Sin embargo, los investigadores no estaban seguros de qué factores impulsan esta metamorfosis nuclear.

Reportando en Naturalezacientíficos núcleos inducidos a cambiar de formacoincidiendo con las morfologías que adoptan las células para deslizarse a través de espacios estrechos en los tejidos.3 Descubrieron que el agotamiento de una proteína celular clave implicada en la modificación de la cromatina facilitaba el cambio de forma nuclear. Sus hallazgos añaden una pieza al rompecabezas de cómo los núcleos de los neutrófilos adoptan sus extrañas figuras.

Los neutrófilos derivan de células precursoras que tienen núcleos esféricos normales. Cornelis Murrebiólogo molecular de la Universidad de California en San Diego y coautor del estudio, buscó los factores responsables de este cambio en la morfología nuclear.

Murre y sus colegas plantearon la hipótesis de que las proteínas que controlan el plegamiento y empaquetado del ADN en el núcleo también podrían influir en la arquitectura general del orgánulo. Cuando compararon la expresión de proteínas entre los neutrófilos y sus progenitores, una proteína llamó su atención: la proteína tipo B cortada con factor de carga de extrusión de bucle (NIPBL). Este factor, que los científicos descubrieron anteriormente regula la organización de la cromatinadisminuyó en abundancia a medida que los progenitores se transformaron en neutrófilos, lo que sugiere que la remodelación nuclear podría comenzar en su ausencia.4

Para determinar si la reducción en los niveles de NIPBL sustentaba el cambio en la estructura, Murre y sus colegas agotaron el NIPBL provocando su descomposición en las células progenitoras. «En tres días, se convirtieron en neutrófilos», dijo Murre. Sus núcleos se transformaron en una ráfaga de formas, incluida una forma polisegmentada que se parecía mucho a las observadas en los neutrófilos de control. “No son morfologías aleatorias. Imitan lo que sucede en la médula ósea”, añadió Murre.

Cuando los investigadores agotaron el NIPBL en los precursores de neutrófilos, adoptaron formas nucleares características.

Indumathi Patta; Universidad de California, San Diego

Con un interruptor molecular para el cambio de forma nuclear en la mano, el equipo de investigación exploró cómo NIPBL controla la forma del orgánulo. Anteriormente, otros investigadores demostraron que esta proteína pliega el ADN en bucles, como un cordón de zapato que aún no está atado.4 Murre planteó la hipótesis de que cuando los precursores de neutrófilos reducen sus niveles de NIPBL, se producen grandes cambios en los bucles del ADN, lo que podría desencadenar una cascada de eventos que deforman la forma del núcleo.

Para explorar hasta qué punto la pérdida de NIPBL afecta la abundancia de bucles de ADN, mapearon estos bucles en células precursoras utilizando una técnica llamada captura de conformación cromosómica de alto rendimiento (Hi-C) antes y después del agotamiento de NIPBL.5 Los segmentos de cromatina que se encuentran en las uniones en bucle están tan cerca que pueden fusionarse químicamente durante Hi-C. Al secuenciar los segmentos fusionados, Murre y su equipo identificaron dónde se formaban los bucles en el genoma.

Cuando el equipo agotó el NIPBL en las células precursoras, desaparecieron 9.000 bucles en ubicaciones específicas del genoma y se formaron 4.000 nuevos bucles en otros sitios, lo que revela que la ausencia de NIPBL precipitó cambios a gran escala en la organización de la cromatina.

Aunque detectaron miles de bucles influenciados por NIPBL, MingHu, biólogo computacional de la Clínica Cleveland y coautor del estudio, cree que algunos pasaron desapercibidos. «Hi-C tiene una sensibilidad limitada para capturar bucles de largo alcance, por lo que estamos explorando otras tecnologías experimentales para intentar aumentar la sensibilidad», dijo.

El estudio ofrece una idea de cómo los núcleos de los neutrófilos adoptan sus formas extrañas, pero los investigadores aún necesitan reconstruir cómo una reducción en NIPBL desencadena el proceso, incluido qué papel podrían desempeñar los bucles de ADN.

«Este [study] Abrirá más investigaciones sobre la importancia de la organización tridimensional de la cromatina en el impulso de las funciones y el destino celular”, dijo Jan Lammerdingun ingeniero biomédico de la Universidad de Cornell que no participó en el trabajo.

Una hipótesis es que los bucles de ADN podrían determinar qué genes están activados en la célula. Dentro de un núcleo, los cromosomas se mezclan como en un juego de Twister. Esto puede poner en contacto elementos reguladores, como potenciadores, de un cromosoma con genes de otro cromosoma, creando redes complejas de regulación genética.6 Los cambios a gran escala en los bucles de ADN podrían reconfigurar estas redes, activando genes que distorsionan la forma del núcleo. Alternativamente, NIPBL podría desencadenar la metamorfosis independientemente de su papel en la orquestación del bucle del ADN a través de alguna otra vía.

Los neutrófilos no son únicos por sus núcleos extraños, y Murre dijo que estos hallazgos podrían allanar el camino para la investigación sobre cómo otras células inmunes innatas, como basófilos, eosinófilos y mastocitostransfigura sus núcleos.7

Referencias

1. Quemar GL, et al. El neutrófilo. Inmunidad. 2021;54(7):1377-1391.
2. Rowat AC, et al. La composición de la envoltura nuclear determina la capacidad de las células de tipo neutrófilo para atravesar constricciones de escala micrométrica. JBC. 2013;288(12):8610-8618.
3. Patta I, et al. La morfología nuclear está determinada por programas de extrusión en bucle.. Naturaleza. 2024;627(8002):196-203.
4. Alonso-Gil D, Losada A. NIPBL y cohesin: nueva versión de un cuento clásico. Tendencias Biol celular. 2023;33(10):860-871.
5. Hauth A, et al. Descifrando la organización de la cromatina 3D de alta resolución mediante captura Hi-C. Júpiter. 2022;(188):64166.
6. McArthur E, Capra JA. Los límites de dominio de asociación topológica que son estables en diversos tipos de células están restringidos y enriquecidos evolutivamente para la heredabilidad.. Soy J Hum Genet. 2021;108(2):269-283.
7. Rigoni A, et al. Mastocitos, basófilos y eosinófilos: de la alergia al cáncer. Semin Inmunol. 2018;35:29-34.