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W.Cuando aprovechamos las células inmunitarias para combatir el cáncer, los investigadores tradicionalmente se centraban en las células T o células asesinas naturales que circulaban por la sangre. Sin embargo, los tipos de células fundamentales que coordinan esta respuesta inmunitaria pueden estar ocultos en órganos inesperados. Durante los últimos cinco años, Gregorio Beattyoncólogo de la Universidad de Pensilvania, sospecha de un órgano en particular: el hígado.

Los hepatocitos, los caballos de batalla del hígado, son conocidos por filtrar las toxinas de la sangre y metabolizar los nutrientes, pero también liberan proteínas que pueden enviar señales a las células inmunes lejanas. Algunas de estas proteínas forman un fenómeno conocido como reacción de fase aguda: un tsunami de moléculas inflamatorias que recorren el torrente sanguíneo en las horas posteriores a una infección para estimular una respuesta inmune. A pesar de esta función central de los hepatocitos, «la mayoría de los inmunólogos no piensan en el hígado», dijo Cliona O’Farrellyinvestigador del Trinity College Dublin que ha estudiado por separado el papel del hígado en la inmunidad.

La evidencia sugiere que el hígado es un actor potente en la inmunología del cáncer, como metástasis hepáticas y altos niveles de ciertos proteínas inmunes relacionadas con el hígado reducir las respuestas de los pacientes a la inmunoterapia.1,2 En un nuevo estudio publicado en Inmunología de la naturalezaBeatty y su equipo subrayaron aún más la importancia del hígado en la inmunidad anticancerígena al mostrar que la activación de una vía de señalización específica en los hepatocitos reducción de la infiltración de células T en tumores fuera del hígado.3 Esto, a su vez, condujo a peores resultados del cáncer. Estos hallazgos resaltan el potencial de utilizar el hígado para controlar el ataque eficaz del sistema inmunológico contra un tumor.

«El hígado es un nuevo punto de control inmunológico en el que debemos pensar», dijo Beatty. «Encontrar formas de abordar esto terapéuticamente es muy prometedor».

El equipo de Beatty. previamente investigado patrones de niveles de moléculas inmunes en los hepatocitos durante el cáncer, pero aún se preguntaban cómo estos cambios en el hígado podrían ser paralelos a los cambios en el propio tumor que tienen consecuencias para los resultados a largo plazo.4 Por ejemplo, los tumores con muchas células T suelen tener mejores resultados después del tratamiento.5

En el nuevo estudio, los investigadores compararon ratones con cantidades variables de células T en sus tumores pancreáticos. Descubrieron que los hígados de animales con alta infiltración de células T en los tumores tenían niveles más bajos del transductor de señal del factor de transcripción inmune y activador de la transcripción (STAT3). Además, cuando midieron la proteína amiloide A sérica (SAA) de fase aguda que normalmente se produce en el hígado, sus niveles fueron más bajos en ratones con una alta infiltración de células T. En un estudio anterior, los investigadores demostraron que estas moléculas promueven las metástasis hepáticas.4

Para dilucidar mejor el papel del hígado en esta vía inmune, el equipo redujo genéticamente la producción de estas moléculas específicamente en los hepatocitos. «De repente aparecieron todas estas células T en los tumores», dijo Beatty. «Fue extraordinario». Con experimentos genéticos adicionales, el equipo determinó que SAA envía señales a la proteína del receptor 2 tipo peaje en otro tipo de célula inmune que dirige a las células T para que penetren en los tumores.

Motivado por estos hallazgos, Beatty quería saber si los niveles reducidos de SAA podrían impulsar las respuestas anticancerígenas y la supervivencia. Se asoció con Vinod Balachandran, oncólogo del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, para reducir genéticamente el SAA en ratones con tumores de páncreas con pocas células T. En comparación con los ratones con SAA normal, los animales genéticamente modificados tenían más células T en sus tumores y una supervivencia más larga después de la cirugía para extirpar los tumores. Cuando el equipo analizó datos de 25 personas con cáncer de páncreas, encontró un patrón similar; aquellos que sobrevivieron más tiempo después de la cirugía tuvieron niveles más bajos de SAA que aquellos que sobrevivieron a corto plazo.

«Aunque se ha escrito mucho sobre el SAA, en realidad no sabemos cuál es su función principal», dijo O’Farrelly, que no participó en el estudio. «Que este documento otorgue un papel completamente diferente a SAA es absolutamente fascinante».

Aunque Beatty se centró en el cáncer de páncreas y el melanoma para este trabajo, investigaciones anteriores de su grupo mostraron la importancia del SAA en los cánceres de pulmón y colorrectal, lo que sugiere que esta proteína podría desempeñar un papel en muchos tipos de cáncer.4 Andreas Bergthaler, inmunólogo del Centro de Medicina Molecular de Viena que no participó en la investigación, cree que el estudio añade una pieza importante al rompecabezas de las capacidades inmunes del hígado. «Es un gran ejemplo de cómo delimitar la diafonía de órganos», dijo.

Sin embargo, Bergthaler sabe por experiencia propia que la vinculación de las proteínas producidas por el hígado con respuestas de células T antivirales que puede resultar difícil identificar las proteínas operativas entre las docenas involucradas en una vía determinada.6 Espera que estudios futuros demuestren que la interferencia con la proteína SAA u otros elementos de la vía STAT3 ralentiza la progresión del cáncer.

Encontrar estos objetivos es la prioridad de Beatty. Además, reconoce que otras afecciones, como las enfermedades cardiovasculares y la diabetes, pueden causar inflamación del hígado, por lo que espera estudiar cómo esas afecciones pueden influir en la inmunidad anticancerígena.

“Si pudiéramos idear estrategias que intervengan en la inflamación del hígado, podríamos cambiar [the] resultados para los pacientes que se someten a cirugía”, dijo. «Eso podría cambiar las reglas del juego para muchos pacientes».

Referencias

1. Tumeh PC, et al. Metástasis hepática y resultado del tratamiento con anticuerpo monoclonal anti-PD-1 en pacientes con melanoma y NSCLC. Cáncer Inmunol Res. 2017;5(5):417-424.
2. Laino AS, et al. La interleucina-6 sérica y la proteína C reactiva se asocian con la supervivencia en pacientes con melanoma que reciben inhibición de puntos de control inmunológico. J Inmunotro Cáncer. 2020;8(1):e000842.
3. Piedra ML, et al. Los hepatocitos coordinan la evasión inmune en el cáncer mediante la liberación de proteínas amiloides A séricas. Nat Inmunol. 2024;25(5):755-763.
4. Lee JW, et al. Los hepatocitos dirigen la formación de un nicho prometastásico en el hígado.. Naturaleza. 2019;567(7747):249-252.
5. Bruni D, et al. La contextura inmune y el Immunoscore en el pronóstico del cáncer y la eficacia terapéutica.. Cáncer Nacional Rev. 2020;20(11):662-680.
6. Lercher A, et al. La señalización del interferón tipo I altera el ciclo de la urea hepática y altera el metabolismo sistémico para suprimir la función de las células T. Inmunidad. 2019;51(6):1074-1087.e9.