Aprovechar el poder de la IA para diseñar nuevos antibióticos

CLos médicos administran antibióticos de forma rutinaria antes. cirugías para reducir el riesgo de infección.¹ Sin embargo, con el aumento de la resistencia a los antimicrobianos en todo el mundo y la falta de nuevos antibióticos, las infecciones bacterianas se están convirtiendo en un desafío cada vez mayor para el campo médico. “Ahora tenemos una línea de antibióticos súper eficiente que se está poblando [mostly] por análogos de clases de medicamentos existentes”, dijo jon stokes, bioquímico de la Universidad McMaster. Sin el desarrollo de fármacos antibacterianos estructural y funcionalmente novedosos, los investigadores predicen que la tasa de mortalidad asociada con las bacterias resistentes a los antimicrobianos seguirá aumentando hasta alcanzar hasta 10 millones de muertes anualmente hasta el año 2050.²

En un artículo publicado recientemente Inteligencia de la máquina de la naturaleza En el artículo, Stokes y su equipo contaron con la ayuda de la inteligencia artificial (IA) para diseñar antibióticos estructuralmente novedosos que pudieran sintetizar fácilmente en el laboratorio.³ Este enfoque podría ayudar a acelerar tanto el desarrollo de antibióticos como descubrimiento de medicamento.

Los científicos están especialmente preocupados por seis especies de bacterias altamente virulentas y resistentes a los medicamentos, enterococo faecium, Estafilococo aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosay enterobacteria especies, conocidas como patógenos ESKAPE. Uno de estos patógenos, A. baumanniies un Microbio resistente a la desecación y a los desinfectantes. que es responsable de infecciones potencialmente mortales, adquiridas en el hospital, en la piel, los pulmones, el tracto urinario, el cerebro, el torrente sanguíneo y los tejidos blandos.⁴ Debido a la gravedad de su amenaza para la salud mundial, la Clasificación de la Organización Mundial de la Salud este patógeno como una prioridad crítica para el desarrollo de nuevos tratamientos y herramientas de diagnóstico.⁵

Para abordar esta necesidad, Stokes y su equipo decidieron utilizar la IA para descubrir nuevas moléculas pequeñas con actividad antibacteriana contra A. baumannii. Los modelos de IA de predicción de propiedades utilizados tradicionalmente pronostican las características de las sustancias químicas para permitir a los investigadores encontrar compuestos sintetizables con las propiedades deseadas, pero solo analizan las bibliotecas químicas existentes. Por otro lado, los nuevos modelos de IA generativa permiten a los científicos producir nuevos compuestos químicos con las cualidades requeridas, pero este enfoque no está exento de dificultades. “Existen muchos algoritmos generativos para el diseño molecular de novo. El problema es que tienden a construir moléculas, átomo por átomo, lo que significa que en una computadora puedes dibujar compuestos maravillosos y hermosos, pero no puedes llevarlos al laboratorio porque no puedes producirlos. Son sintéticamente intratables. Siempre lo comparo con los niños cuando dibujan cosas salvajes, como una jirafa volando en una nave espacial. Es una imagen realmente genial, pero no podemos lograr que eso suceda”, afirmó Stokes.

Para superar estos desafíos, los investigadores desarrollaron un modelo de IA generativa llamado SyntheMol, que utiliza un modelo de predicción de propiedades para evaluar la bioactividad potencial de la nueva sustancia química. Primero probaron la capacidad de moléculas de tres bibliotecas químicas para inhibir o no el crecimiento de A. baumannii en cultivo. Esta información binarizada permitió a los investigadores entrenar el modelo de predicción de propiedades para identificar características químicas importantes que podrían contribuir a su actividad antibacteriana. Para garantizar que SyntheMol produzca compuestos sintetizables, Stokes y sus colegas permitieron que el algoritmo generativo utilizara aproximadamente 132.000 bloques de construcción moleculares y 13 reacciones químicas establecidas para construir las moléculas. Después de la generación in silico, el modelo de predicción de propiedades evalúa cada molécula y esa información informa sobre los productos químicos futuros que diseña el algoritmo.

Después de filtrar las pequeñas moléculas generadas para seleccionar sustancias químicas estructuralmente nuevas, Stokes y su equipo identificaron 58 compuestos potenciales y trabajaron con sus colegas en enamina sintetizarlos en el laboratorio. ellos expusieron A. baumannii cultivos a estos químicos y descubrieron que seis de ellos inhibían el crecimiento de la bacteria. Además, estas mismas seis moléculas también mostraron actividad antibacteriana contra otras especies de ESKAPE, lo que sugiere que estos compuestos son buenos candidatos a antibióticos para desarrollo futuro.

“[This paper] es un gran ejemplo del uso de IA generativa en el campo de los antibióticos”, dijo César de la Fuente, bioingeniero de la Universidad de Pensilvania, que también utiliza la IA para el descubrimiento de antibióticos, pero que no participó en este estudio. “Estoy emocionado de ver qué harán a continuación con algunas de las moléculas que han generado, cómo las optimizarán y cómo las mejorarán en el futuro”, dijo de la Fuente. “Cuantos más grupos trabajen en esta área, mejor para la humanidad”.

Mientras que SyntheMol produjo nuevas moléculas que mostraban actividad antibacteriana contra A. baumannii in vitro, se desconoce qué tan bien funcionarán estos químicos en la clínica. “Muchas cosas son buenos antibióticos en un plato, como el fuego y la lejía, pero no son buenos antibióticos para dárselos a los pacientes”, dijo Stokes. “Estamos pensando en este problema [beyond] ¿Cómo encuentro una nueva molécula que pueda matar las bacterias en un plato, que es una propiedad única? Ahora estamos desarrollando algoritmos que son mucho más interesantes porque consideran muchas, muchas propiedades que se requieren de los medicamentos humanos”. Stokes y su equipo ahora están refinando SyntheMol y otros modelos de IA generativa para contemplar características, como la solubilidad, la toxicidad y la localización de fármacos, que ayudarán a estos algoritmos a producir antibióticos optimizados para uso clínico. Pero el conocimiento que obtuvieron de este estudio va más allá del desarrollo de antibióticos. Los investigadores también están adaptando SyntheMol para descubrir nuevos fármacos antivirales, antifúngicos y anticancerígenos y Stokes espera que otros científicos aprovechen este enfoque para otros dominios terapéuticos.

Referencias

1. Bassetti M, et al. Profilaxis antimicrobiana en cirugías menores y mayores. Minerva Anestesiol. 2015;81(1):76-91.
2. Murray CJL, et al. Carga global de resistencia bacteriana a los antimicrobianos en 2019: un análisis sistemático. La lanceta. 2022;399(10325):629-655.
3. Swanson K, et al. IA generativa para diseñar y validar antibióticos estructuralmente novedosos y fácilmente sintetizables. Nat Mach Intel. 2024;6(3):338-353.
4. Maure A, et al. La vida intracelular de Acinetobacter baumannii. Tendencias Microbiol. 2023;31(12):1238-1250.
5. Organización Mundial de la Salud. Lista de patógenos bacterianos prioritarios de la OMS, 2024: patógenos bacterianos de importancia para la salud pública, para orientar la investigación, el desarrollo y las estrategias para prevenir y controlar la resistencia a los antimicrobianos. Ginebra: Organización Mundial de la Salud; 2024.