METROExisten muchos misterios en torno a si el estilo de vida de ambos padres antes de la concepción puede influir en la salud de sus hijos y de qué manera. Estudios previos sobre enfermedades metabólicas, como la diabetes tipo 2, han sugerido que dieta paterna y ARN pequeño derivado del esperma influyen en la susceptibilidad de las enfermedades en la descendencia, pero los mecanismos siguen sin estar claros.1,2 “La gran mayoría de este tipo de enfermedades complejas carecen de heredabilidad; existe una predisposición genética prevista que en realidad no coincide con la heredabilidad observada”, dijo Rafael Teperinofisiólogo y farmacólogo del Helmholtz de Múnich, que investiga la susceptibilidad a las enfermedades metabólicas: “Debe haber un gran componente de patogénesis que no se explica simplemente por la predisposición genética”.
Teperino explora las vías de la herencia epigenética transmitida por los espermatozoides para llenar los vacíos de conocimiento entre la predisposición genética y la heredabilidad real de las enfermedades metabólicas. En su último trabajo publicado en NaturalezaÉl y su equipo de investigación examinaron los efectos de la dieta paterna sobre los transcriptomas de los espermatozoides y el metabolismo de la descendencia en ratones y humanos.3 Descubrieron que los espermatozoides epididimarios maduros, pero no las células germinales en desarrollo, son sensibles a los cambios en el ARN mitocondrial (ARNtmt) inducidos por la dieta, y revelaron que el ARNtmt de los espermatozoides es un regulador epigenético que influye en el metabolismo de la descendencia. El equipo de investigación también descubrió conexiones similares entre el alto peso paterno y los cambios en el ARN de los espermatozoides en los seres humanos.
Los espermatozoides albergan un complejo y sensible al medio ambiente conjunto de pequeños ARN no codificantes (sncRNA), entre los que se incluyen el mt-tRNA y sus fragmentos (mt-tsRNA). En 2019, un pequeño estudio en humanos mostró que la exposición a una dieta alta en azúcares aumentó rápidamente el mt-tsRNA en los espermatozoides, lo que le dio a Teperino una pista para considerar estas especies de ARN como las primeras en responder al estrés metabólico.1 Él y su equipo administraron una dieta alta en grasas a corto plazo a ratones antes de analizar los cambios en la expresión del ARN del esperma e investigar la salud de las crías. Descubrieron que la dieta alta en grasas aguda indujo disfunción mitocondrial en ratones macho, lo que afectó la tolerancia a la glucosa y la homeostasis en las crías macho alimentadas normalmente.
“Me interesaba saber cuál es el mecanismo, cómo sucede todo esto”, dijo. Upasna Sharmaun biólogo del desarrollo de la Universidad de California en Santa Cruz, que investiga la herencia transgeneracional y los efectos del estrés ambiental en los epigenomas de los gametos, y que no participó en este estudio. “Aquí muestran que es el estrés o la disfunción mitocondrial lo que está cambiando el ARN pequeño en el esperma, y eso podría afectar potencialmente a la próxima generación y al fenotipo. Creo que fue una conexión interesante”.
Teperino y su equipo también demostraron por primera vez la transferencia de material no genético de espermatozoides a ovocito, observando la regulación epigenética y del ARNmt en embriones tempranos a través de la transcriptómica de un solo embrión utilizando embriones híbridos de dos células de cepas de ratones paternos y maternos genéticamente distintos. “Usando esas dos cepas de antecedentes genéticos diferentes, pudieron demostrar que el ARNmt mitocondrial de los espermatozoides se está entregando al ovocito en la fertilización, lo que solidifica aún más el modelo que tenemos actualmente, que es el ARNm pequeño de los espermatozoides el que cambia en respuesta al medio ambiente”, dijo Sharma. “Se entregan al embrión y tal vez cambien la expresión y el desarrollo genético embrionario temprano, lo que luego da como resultado los fenotipos alterados”.
Una pieza que faltaba en el rompecabezas era conectar estos mecanismos de los ratones con los humanos. Teperino y su equipo analizaron el ARNmSnC de los espermatozoides de voluntarios finlandeses jóvenes y sanos que fueron fenotipados metabólicamente y estratificados por índice de masa corporal (IMC) y masa grasa. Descubrieron que el ARNmt era el único tipo de ARN pequeño asociado positivamente con el IMC. En un conjunto de datos humanos independiente, los investigadores también identificaron una conexión entre el alto peso paterno en el momento de la concepción y la salud metabólica comprometida de la descendencia.
Este estudio respalda la contribución del estilo de vida paterno a la salud metabólica de la descendencia, muestra que los ARNmt son reguladores epigenéticos inducidos por la dieta y transmitidos por los espermatozoides, y demuestra la transferencia de información no genética de padre a descendencia en el momento de la fertilización. El equipo de Teperino también observó que los niveles de ARNmt en los espermatozoides y la tolerancia a la glucosa de la descendencia eran comparables entre los ratones alimentados con dietas bajas en grasas y con dietas altas en grasas después de que regresaron a una dieta normal, lo que subraya la importancia de este mecanismo modificable. “Se trata de un mecanismo totalmente reversible que realmente deja esperanza, en cierto modo, de que si corregimos el estilo de vida paterno antes de la concepción, entonces podemos corregir los fenotipos de la descendencia”, dijo Teperino. “Hemos descubierto un factor de riesgo adicional, pero se trata de un factor de riesgo, no de un factor determinista”.