Un hígado sano es esponjoso y de color marrón rojizo con una apariencia lisa. Pero cuando los cirujanos lo sacaron de la nevera, estaba duro, jaspeado y cubierto de protuberancias, evidencia de cirrosis, un tipo de enfermedad hepática terminal. Con el tiempo, las células hepáticas sanas del hombre habían sido reemplazadas por tejido cicatricial y, finalmente, su hígado dejó de funcionar. Su única opción era conseguir uno nuevo.
El hígado es el segundo órgano más demandado. En 2023, En Estados Unidos se realizaron un récord de 10.660 trasplantes de hígado.impulsado en parte por un número cada vez mayor de donantes vivos. En un trasplante de hígado vivo, se toma un trozo del hígado de una persona sana y se trasplanta a un receptor. Pero incluso con este aumento en los trasplantes, no todos los que necesitan un hígado nuevo lo reciben. Los pacientes pueden tener otros problemas de salud que los descalifiquen para un trasplante, y otros pueden morir mientras esperan uno. En 2022, el último año para el que hay datos disponibles, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades Se registraron casi 55.000 muertes por enfermedad hepática crónica.
Los trasplantes de donantes vivos son posibles gracias a la capacidad única que tiene el hígado de regenerarse a sí mismo, más que cualquier otro órgano del cuerpo. En una persona sana, el hígado puede volver a crecer hasta alcanzar su tamaño normal incluso después de que se le haya extirpado hasta el 90 por ciento. Pero las enfermedades y los factores relacionados con el estilo de vida pueden causar daños permanentes, lo que hace que el hígado no pueda repararse a sí mismo.
Cuando Soto-Gutiérrez estudiaba medicina en la Universidad de Guadalajara, México, su tío murió de una enfermedad hepática. A partir de entonces, se dedicó a encontrar un tratamiento para pacientes como su tío. En los primeros años de su carrera médica, observó que algunos pacientes con hígados cicatrizados estaban atados a una cama de hospital esperando un trasplante, mientras que otras personas con cirrosis caminaban por ahí, aparentemente llevando una vida normal. Pensó que debía haber diferencias celulares en esos hígados.
Soto-Gutiérrez y Fox trabajaron en equipo con el cirujano de trasplantes de UPMC Ira Fox para buscar factores de transcripción (reguladores maestros que pueden aumentar o disminuir la expresión de grupos de genes) que puedan reprogramar órganos dañados. Los genes dependen de factores de transcripción para realizar muchas funciones esenciales en los órganos. Juntos, Soto-Gutiérrez y Fox analizaron más de 400 hígados dañados donados por pacientes trasplantados. Cuando los compararon con docenas de hígados donados normales que actuaron como controles, identificaron ocho factores de transcripción esenciales para el desarrollo y el funcionamiento de los órganos.
Se centraron en uno en particular, el HNF4 alfa, que parece actuar como un panel de control principal, regulando gran parte de la expresión genética en las células hepáticas. En las células hepáticas sanas, los niveles de HNF4 alfa estaban elevados, al igual que otras proteínas que controla. Pero en los hígados cirróticos que examinaron, el HNF4 alfa era casi inexistente.
El equipo necesitaba una forma de introducir el factor de transcripción en las células del hígado, por lo que recurrió a la tecnología del ARNm. El ARNm, que se utiliza en algunas de las vacunas contra la COVID-19, es una molécula que lleva instrucciones para fabricar proteínas, incluidos los factores de transcripción. En las vacunas contra la COVID-19, el ARNm codifica una parte del virus conocida como proteína de pico. Cuando se inyecta en el brazo de una persona, el ARNm entra en las células y pone en marcha el proceso de fabricación de proteínas. El cuerpo reconoce estas proteínas de pico como extrañas y genera anticuerpos y otras defensas contra ellas.
