IEn 1925, Gastón Ramón, un veterinario francés, observó que los caballos vacunados con un vacuna contra la difteria tenían una mayor cantidad de anticuerpos en la sangre si desarrollaban inflamación en el lugar de la inyección.1 Ramón, curioso por ver si podía mejorar los títulos de anticuerpos provocando deliberadamente una inflamación, añadió a la vacuna elementos domésticos como pan rallado, jabón, almidón y agar. Cuando se demostró que su teoría era correcta, nacieron los adyuvantes para vacunas.
“Si se administra únicamente una proteína purificada, que es lo que contienen muchas de nuestras vacunas, probablemente no se obtenga una respuesta inmunitaria muy fuerte. Básicamente, lo que hacen los adyuvantes es iniciar una respuesta inmunitaria engañando al cuerpo para que piense que se está experimentando una infección”, dijo Jessica Starkingeniero biológico y químico del Instituto Tecnológico de Massachusetts.
Poco después del descubrimiento de Ramón, el aluminio (o «alumbre») fue ordenado como el primer adyuvante de vacuna adecuado para los siguientes 60 años.1 En la actualidad, uno de los adyuvantes de vacunas más potentes (un componente de las vacunas contra el herpes zóster, la malaria y la COVID-19) se extrae del árbol de corteza de jabón chileno. Quillaja saponaria: QS-21.2 Como las crecientes demandas plantean desafíos para su producción sostenible, los investigadores de la Universidad de California, Berkeley (UC Berkeley) diseñaron levadura para sintetizar QS-21 a partir de moléculas de azúcar simples. Sus hallazgos, publicados en Naturalezapodría permitir a los desarrolladores de vacunas ampliar la producción en el futuro.
“Poder partir de un azúcar tan simple como la glucosa y llegar hasta la síntesis de este adyuvante tan importante para la inmunología y las vacunas es un gran paso adelante”, afirmó Stark, que no participó en el estudio.
La corteza interna del árbol de jabón chileno se utiliza para extraer el adyuvante QS-21.
Jay Keaslingun bioingeniero de la Universidad de California en Berkeley y coautor del estudio, ha estado experimentando con levaduras durante décadas. Mientras trabajaba en la producción del fármaco antipalúdico Artemisinina en el laboratorio, Keasling estaba buscando un buen huésped microbiano que expresara genes de plantas. Después de probar algunos candidatos, encontró uno que cumplía todos sus requisitos: Saccharomyces cerevisiaeEl éxito del equipo con la artemisinina sentó las bases para la síntesis de QS-21, ya que ambas moléculas tienen un componente importante en común: un núcleo terpenoide. Sin embargo, Keasling descubrió que avanzar más allá de este paso era un desafío. Buscó la ayuda de colaboradores del Centro John Innes y juntos mapearon la vía de síntesis completa desde Q. saponaria planta.3 Armados con esta información, el equipo intentó reproducir la vía, que incluye 38 enzimas heterólogas de siete familias de enzimas, en la levadura. Pero no todas las partes se podían replicar de forma idéntica en la levadura. “Cuando tomas una vía de una planta y la pones en la levadura, habrá ciertos pasos que no funcionarán y entonces tendrás que buscar en otros organismos para ver si puedes encontrar una enzima muy similar que tenga la misma actividad pero que funcione en la levadura”, dijo Keasling. Entonces, el equipo obtuvo estas moléculas de seis especies diferentes y las introdujo en la levadura. S. cerevisiae sin alterar su fisiología.
A continuación, el equipo quiso centrarse en las especies que tenían las enzimas de mejor rendimiento. Después de probar varias permutaciones y combinaciones de las 38 enzimas, se centraron en los componentes y el enfoque óptimos para replicar la ruta biosintética de 20 pasos para QS-21.
En comparación con los métodos de producción actuales, dijo Keasling, “a mayor escala, a largo plazo, [our approach] Será la mejor manera.”
El rendimiento actual de la levadura es del 0,0012 por ciento p/p, es decir, inferior al 0,0032 por ciento p/p del árbol. Sin embargo, un árbol de corteza de jabón necesita entre 30 y 50 años para producir QS-21, mientras que la levadura produce las moléculas en cuestión de días, lo que la hace aproximadamente 1.000 veces más rápida en la síntesis. «Es muy común en la ingeniería metabólica, en la primera demostración, los títulos del compuesto deseado suelen ser bajos», dijo Stark. Keasling señaló: «[Increasing the yield] «Esto requerirá mucho trabajo de ensayo y error. Es algo que nosotros y otros hemos hecho antes, por lo que ciertamente es posible, pero requiere una buena cantidad de trabajo».