yoHoy (19 de septiembre), la Fundación Lasker anunció los ganadores de los Premios Lasker de este año. Zhijian “James” Chenbioquímico del Centro Médico de la Universidad de Texas Southwestern, recibió el premio Premio de investigación médica básica Albert Lasker 2024 por el descubrimiento de la enzima cGAS que detecta amenazas al ADN provenientes de patógenos extraños y del propio ADN, causadas por estrés o daño celular, en el citosol. Como la primera ficha de dominó de una reacción en cadena, su activación desencadena una cascada de eventos que desencadenan respuestas inmunitarias e inflamatorias.

“Me sorprendió mucho recibir la noticia”, dijo Chen.[This award] “Es realmente muy especial.”

El descubrimiento de Chen de la cGAS (siglas de guanosina monofosfato cíclico-adenosina monofosfato sintasa) en 2013 fue fundamental para llenar los vacíos de conocimiento en materia de señalización inmunitaria innata. Desbloquear todo el potencial del papel de esta molécula en la salud y la enfermedad abre posibilidades apasionantes para abordar las infecciones, el cáncer y las enfermedades autoinmunes.

El gran misterio de la detección del ADN

Hace más de un siglo, el premio Nobel Ilya Mechnikov (más tarde llamado Élie Metchnikoff), considerado el padre de la filosofía natural o inmunidad innataseñaló que los ácidos nucleicos pueden estimular las respuestas inmunes.¹ Sin embargo, el mecanismo exacto de cómo el cuerpo detecta el ADN citosólico para estimular el sistema inmune innato era un enigma sin resolver.

El ADN se encuentra normalmente en el núcleo y las mitocondrias, por lo que cuando aparece donde no debería (por ejemplo, fuera de la célula o flotando en el citoplasma), la célula inmediatamente hace sonar la alarma. Las células tienen detectores incorporados llamados receptores de reconocimiento de patrones que detectan amenazas propias y de origen patógeno. Receptores tipo Toll son una línea de defensa a lo largo de la superficie celular y los endosomas que pueden detectar ácidos nucleicos que señalan un peligro potencial.² Una vez que se emite la alerta, la célula se pone a trabajar produciendo citocinas proinflamatorias, quimiocinas e interferones tipo I (IFN) para reunir a las tropas y acabar con el patógeno.

Pero la célula no es una célula que se dedique a una sola cosa: tiene algunas defensas más bajo la manga. A principios de la década de 2000, Chen se interesó en los IFN de tipo I inducidos por los virus. En 2005, Chen y su equipo descubrieron una proteína novedosa llamada señalización antiviral mitocondrial (MAV)—que reconoció el ARN viral—llamado así en homenaje a su localización en las mitocondrias y a los Dallas Mavericks.³ Fue una de las primeras proteínas mitocondriales que demostró tener una papel directo en la inmunidad innata.⁴ La supresión de MAVS bloqueó la producción de IFN, lo que hizo que las células fueran vulnerables a la replicación y muerte viral. Sin embargo, la sobreexpresión confirió inmunidad antiviral, protegiendo a las células del daño.

En MavericksEn los ratones knock-out, Chen observó que las células eran «totalmente defectuosas en la defensa inmunológica contra los virus de ARN», pero en respuesta al ADN, era en gran medida normal. A medida que diseccionaban la cascada de señalización de la vía MAVS, el interés de Chen se dirigió naturalmente a cómo el ADN induce una respuesta, ya que sus hallazgos sugirieron que había otra vía.

Los avances en la identificación de este escurridizo sensor de ADN se iniciaron en 2008, cuando los inmunólogos… Barbero de Glen de la Facultad de Medicina Miller de la Universidad de Miami y Hong Bing Shu de la Universidad de Wuhan identificó de forma independiente un proteína adaptadora esencial en el retículo endoplásmico que participa en la detección del ADN.⁵ Esta proteína, que Barber denominó estimuladora de los genes del interferón (PICADURA), movilizaron células para activar los factores de transcripción factor nuclear kappa B (NF-κB) y factor regulador de interferón 3 (IRF3) para bombear IFN tipo I como el interferón beta (IFN-β).⁶ Las células que carecían de la proteína STING eran muy vulnerables a las infecciones virales. Así como MAVS actuó como proteína adaptadora en la vía del ARN, el grupo de Barber informó que STING era el adaptador en la Vía del ADN.⁷ Sin embargo, a pesar de la importancia de STING, no detecta directamente el ADN: había un eslabón perdido.

Encontrar la pieza faltante del camino

En su búsqueda del escurridizo sensor de ADN, Chen utilizó un enfoque bioquímico imparcial. Planteó la hipótesis de que el ADN se une a este sensor, que luego activa directa o indirectamente el STING. Por lo tanto, se centró en la cadena de eventos que precede al STING. Eliminó el STING en una línea celular murina y transfectó las células con diferentes tipos de ADN. Luego, el equipo recolectó el citoplasma y lo aplicó a un segundo conjunto de células, donde rastrearon la activación de IRF3 como un signo de actividad del STING. Este método le permitió a Chen rastrear los eventos que conducen a la activación del STING y concentrarse en la pieza faltante.

Utilizaron una serie de técnicas cromatográficas para aislar e identificar su compuesto objetivo. Anteriormente, los metabolitos bacterianos diguanilato cíclico (c-di-BPF) y diadenilato cíclico (c-di-AMP) tenían la capacidad de activar los receptores STING de mamíferos.^8,9 Sin embargo, la molécula de Chen no coincidía con ninguno de los metabolitos, sino que era algo intermedio. El equipo sospechó que habían descubierto un nuevo segundo mensajero. Tras una investigación más profunda, descubrieron que la molécula era GMP y AMP unidos por dos enlaces fosfodiéster: guanosina monofosfato cíclico-adenosina monofosfato (cGAMP), el primer dinucleótido cíclico en células de mamíferos.¹⁰ “Esta vía se ha conservado en gran medida durante la evolución. Tiene su origen en las bacterias y es muy importante para la defensa inmunitaria contra la infección por bacteriófagos. La función antiviral del cGAS se ha conservado durante miles de millones de años desde las bacterias hasta los seres humanos”, comentó Chen.

Sus hallazgos demostraron que el ADN citoplasmático, no el ARN, desencadena una cadena de eventos. El cGAMP funcionaba como un segundo mensajero endógeno para activar eventos de señalización posteriores que desencadenan la inmunidad antiviral. Sin embargo, Chen quería descubrir la enzima que producía el cGAMP.

A través de otra serie de fraccionamiento bioquímico y espectrometría de masas cuantitativa, Chen limitó su búsqueda para identificar la enzima. cGAS.¹¹ Para gran entusiasmo de Chen, los experimentos con cGAS produjeron resultados similares a los de MAVS: la supresión de cGAS inhibió la inducción de IRF3 e IFN-β, mientras que la sobreexpresión aumentó la producción de IRF3 e IFN-β a través de STING. El nivel de inducción de IFN-β por cGAS fue similar al de MAVS en comparación con otros posibles sensores de ADN. Debido a que cGAS fue el único candidato que produjo actividad de cGAMP, este hallazgo solidificó su lugar como el escurridizo sensor de ADN citosólico para completar la vía cGAS-cGAMP-STING.

“Fue una gran sorpresa que este sensor resultara ser una enzima”, dijo Chen.[However]quedó muy claro después de que descubrimos cGAS [that] “Fue un mecanismo de acción muy simple y claro”.

En conjunto, su trabajo estableció que el ADN unido directamente a cGAS, cambió su conformacióny generó cGAMP para, a su vez, provocar STING para desencadenar la producción de IFN tipo I y provocar una respuesta inmune innata.¹² En particular, Chen se mostró entusiasmado al descubrir que el ADN activaba el cGAS de una manera que era independiente de la secuencia de ADN. “Esto permite que esta proteína sensora única detecte una gran variedad de patógenos, siempre que estos patógenos contengan ADN. Esto proporciona un mecanismo poderoso contra muchos patógenos diferentes, que no pueden vivir sin ADN y no pueden mutar una secuencia de ADN para evitar la respuesta inmunitaria”.

Desbloqueando el poder de cGAS

Sin embargo, este potente sensor puede ser un arma de doble filo. Si bien el ADN se encuentra guardado de forma segura en el núcleo o en las mitocondrias, algunas enfermedades hacen que el ADN propio ingrese al citoplasma y active inadvertidamente el cGAS. En lugar de proteger las células del cuerpo, esta vía se ha relacionado con muchas enfermedades diferentes: enfermedades autoinmunescomo el lupus y la artritis; enfermedades inflamatoriascomo la miocarditis; y enfermedades neurodegenerativascomo la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer.^13–15 “Nuestro propio ADN se convierte en el culpable de estas enfermedades”, afirmó Chen.

Si bien la expresión aberrante de cGAS puede causar estragos en el cuerpo, Chen y otros descubrieron la importancia de cGAS en la defensa inmunológica contra virus de ADN, bacterias e incluso retrovirus como VIH.¹⁶ Además, esta pequeña molécula es muy potente adyuvante inmunológico para aumentar la producción de anticuerpos en la activación mejorada de las células T.¹⁷ Esto sugiere posibles aplicaciones futuras en adyuvantes de vacunas o inmunoterapias contra el cáncer. En consecuencia, los investigadores se están centrando en aprovechar esta defensa innata mediante el desarrollo de agonistas y antagonistas que se dirigen a la vía cGAS-cGAMP-STING.

Desde su descubrimiento hace una década, la curiosidad de Chen y su incesante búsqueda de respuestas han proporcionado información clave sobre una pregunta centenaria: ¿cómo se protege el cuerpo de los patógenos externos y de sus propias amenazas internas? Sus contribuciones a la vía cGAS-cGAMP-STING revelaron los intrincados mecanismos de respuesta a la detección de ADN, profundizando la comprensión de los investigadores sobre las respuestas inmunitarias y allanando el camino para avances en los tratamientos de enfermedades autoinmunes, infecciones y cáncer. Para Chen, todavía queda trabajo por hacer en la disección de esta vía y sus mecanismos reguladores, pero está entusiasmado con lo que está por venir.