A El ruido del estómago es la señal perfecta de que es hora de terminar una reunión que se prolongará hasta la hora del almuerzo y los párpados pesados son una clara señal de que es hora de dormir. Las señales aparecen en los momentos adecuados, gracias al reloj circadiano. Utilizando señales ambientales rítmicas como la luz, el reloj circadiano establece una oscilación interna de 24 horas que se replica en cada célula del cuerpo.
El sistema inmunológico también está regulado por el ritmo circadiano.1 La respuesta del cuerpo a las infecciones, las vacunas e incluso el cáncer está bajo control circadiano. Ahora, un Nuevo estudio publicado en Celúla Muestra que la eficacia de la inmunoterapia contra el cáncer también depende de la hora del día.2
Ya sea en condiciones saludables o cuando el cuerpo está luchando contra una invasión patógena, los glóbulos blancos, o leucocitos, muestran patrones oscilatorios. En los mamíferos, el número de leucocitos en la sangre alcanza su pico cuando el animal está en reposo; sin embargo, cuando se trata de leucocitos reclutados a los tejidos, este patrón se invierte, ya que depende de los ciclos de expresión de las proteínas de la superficie celular.3 Estos ritmos inmunitarios circadianos también regulan la inmunidad antitumoral. Las células inmunitarias son más eficientes en controlar el crecimiento de tumores que se injertan en ratones en momentos específicos del día y alteran los ritmos circadianos conducen a un mayor riesgo de cáncer de colon en ratones.4
“La gente había observado las oscilaciones en las células tumorales y si un tumor tiene un reloj circadiano menos robusto, pero a mí no me interesaban las células tumorales en sí”, dijo. Cristoph Scheiermanninmunólogo circadiano de la Universidad de Ginebra y coautor del estudio. “Para mí, lo más importante era investigar la respuesta del huésped”.
Para entender cómo los ritmos circadianos del huésped contribuyen al control de los tumores, Scheiermann y su equipo inyectaron células de melanoma a ratones y, 12 días después, extrajeron los tumores en cuatro momentos diferentes: una (T1), siete (T7), 13 (T13) y 19 horas (T19) después del inicio de la luz. Los dos últimos momentos de recolección se produjeron durante la fase activa del animal. Los investigadores analizaron el número de leucocitos infiltrantes de tumores (TIL) y descubrieron que mostraban un patrón oscilatorio dependiente del tiempo, con un pico al atardecer en T13, aunque las células extraídas en T19 tenían más tiempo para proliferar. La crianza de los ratones en completa oscuridad durante todo el día no alteró este ritmo, porque, una vez establecidos, los ritmos circadianos persisten incluso si se elimina la luz. Sin embargo, la inversión de los ciclos de luz, y por tanto del reloj circadiano, invirtió el patrón de los TIL, lo que provocó que las células alcanzaran su pico durante el día.
Para explorar las contribuciones del microambiente tumoral a las oscilaciones de las células inmunes, el equipo utilizó un enfoque mediado por anticuerpos para bloquear la entrada de leucocitos al tumor durante 24 horas. Este bloqueo agudo redujo el pico de TIL observado en T13 y anuló las diferencias horarias. Dado que los receptores de TIL se expresan en las células endoteliales en el microambiente tumoral, el equipo planteó la hipótesis de que estas células podrían actuar como guardianes en la frontera sangre-tumor, cronometrando la entrada de TIL. Bmal1—abreviatura de receptor de hidrocarburos arílicos cerebrales y musculares tipo translocador nuclear 1— en las células endoteliales del microambiente tumoral provocó que desaparecieran los picos de TIL dependientes del tiempo.
“Nos sorprendió mucho que el tumor se comportara como un órgano linfoide oscilatorio”, dijo Scheiermann.
El equipo quería ver si las complejas interacciones oscilatorias entre el tumor y el huésped influían en la potencia de las terapias contra el cáncer administradas en diferentes momentos, probando esencialmente si la cronoterapia ayuda a matar las células tumorales de forma más efectiva. Inmunoterapiauno de los tratamientos más prometedores actualmente para los tumores, hace uso de los mecanismos inmunes antitumorales incorporados del cuerpo.5 Dos de las principales intervenciones, las células T con receptores de antígenos quiméricos (CAR) y los inhibidores de puntos de control inmunitarios, potencian las células T para ayudarlas a reconocer y destruir las células tumorales. Cuando los investigadores administraron células T con CAR o inhibidores de puntos de control inmunitarios por la noche (la fase activa del animal), las terapias fueron más efectivas para controlar el crecimiento del tumor que cuando trataron a los ratones durante su fase inactiva. Los tratamientos matinales tuvieron efectos insignificantes en el crecimiento del tumor. El efecto mejorado de la terapia con células T con CAR por la noche desapareció en los ratones que carecían de Bmal1 en células endoteliales.
“Lo que me encantó de este trabajo fue que demuestra que el momento de la primera dosis de inmunoterapia prepara el terreno”, dijo Annie Curtisinmunólogo circadiano del Real Colegio de Cirujanos de la Universidad de Medicina y Ciencias de la Salud de Irlanda, que no participó en el estudio. “Desde una perspectiva clínica, eso es muy factible”.
Scheiermann señaló que, si bien la inmunoterapia administrada en cualquier momento tendrá algún efecto, si se administra en el momento “incorrecto” o menos ideal, sus beneficios se reducirán drásticamente. Agregó: “Para ver un efecto, será necesario inyectar estos anticuerpos en el momento adecuado”.
Los autores también analizaron tumores de melanoma extirpados de humanos en diferentes momentos del día y descubrieron que los niveles de TIL alcanzaban su punto máximo a primera hora de la tarde, durante la ventana activa para la mayoría de los humanos. Los tumores de pacientes que respondieron a los inhibidores de puntos de control inmunitarios tenían un enriquecimiento de genes similar al de los TIL extraídos de ratones en T13, lo que indica que la inmunoterapia programada puede conducir a mejores resultados en pacientes con cáncer.
“Estoy muy entusiasmado con esto porque, para mí, es realmente la primera vez que se demuestra que la cronoterapia funciona”, dijo Scheiermann. En el futuro, los autores planean investigar más a fondo por qué las inmunoterapias exhiben efectos circadianos a pesar de su larga vida media que abarca múltiples ciclos circadianos.
Sin embargo, Curtis señaló una advertencia importante: “Este efecto de la hora del día tan agradable, ¿lo vemos sólo en personas que tienen ritmos buenos y fuertes? ¿También se observa en personas que trabajan por turnos o en personas mayores?”