PAGLos nucleótidos de la orina son esenciales para el crecimiento y el funcionamiento de las células, ya que actúan como bloques de construcción de ácidos nucleicos, moléculas de señalización y transportadores de energía. Los tratamientos que inhiben su síntesis ofrecen una estrategia poderosa para obstaculizar el crecimiento de las células cancerosas, pero los pacientes a veces pueden desarrollar resistencia a estos medicamentos. Los investigadores esperan que una mejor comprensión del proceso de producción de purinas conduzca al desarrollo de nuevos tratamientos.
En un estudio reciente publicado en Celúla, Los investigadores informaron que las células tumorales en ratones pueden recuperar moléculas circulantes para mantener sus reservas de purina.1 Además, los autores descubrieron que alimentar a los animales con una dieta rica en nucleótidos aceleraba el crecimiento del tumor. Los hallazgos podrían ayudar a perfeccionar las terapias contra el cáncer que se centran en el metabolismo de los nucleótidos y orientar las recomendaciones dietéticas para los pacientes con cáncer.
Las células mantienen sus niveles de purina a través de dos vías: la síntesis de novo genera purinas desde cero, mientras que la ruta de recuperación utiliza metabolitos intermedios, como los que se obtienen de la dieta. Si bien la suposición predominante en el campo es que las células proliferantes, incluidas las células cancerosas, en su mayoría confiar en la síntesis de novo Para mantener su suministro de purinas, ningún estudio había explorado esta cuestión in vivo.2
Gerta Hoxhajinvestigador del metabolismo del cáncer en el Instituto de Investigación del Centro Médico Infantil de la Universidad de Texas Southwestern, dirigió a un equipo de investigadores para abordar este desafío. Hicieron un seguimiento de la producción de purina en seis modelos de cáncer de ratón, incluidos tumores de mama y colon de xenoinjerto. Infundieron a los ratones nutrientes marcados que alimentaban la vía de novo o la de rescate. Al rastrear cómo estas moléculas contribuían a las nuevas purinas, determinaron la dependencia de las células de cada vía. Aunque la contribución variaba según el tipo de cáncer y el nutriente, descubrieron que ambas rutas de producción desempeñaban papeles significativos y similares en el suministro de los depósitos de purina de los tumores.
El equipo de Gerta Hoxhaj (de izquierda a derecha: Hoxhaj, Dohun Kim, Diem Tran y Rushendhiran Kesavan) investiga cómo las células cancerosas utilizan los nutrientes disponibles para crecer y prosperar en el cuerpo.
Cristen Perkowski, Instituto de Investigación del Centro Médico Pediátrico de la Universidad de Texas Southwestern
Para evaluar más a fondo la importancia de cada vía en la proliferación de células cancerosas, Hoxhaj y sus colegas utilizaron CRISPR-Cas9 o interferencia de ARN para eliminar una enzima clave en la proliferación de novo. o una de las dos enzimas encargadas de la vía de salvamento. La interrupción de la vía de novo impidió la formación de tumores o ralentizó la progresión tumoral según el tipo de cáncer, lo que confirma el papel fundamental de esta ruta en proliferación de células cancerosas.3 De manera similar, una deficiencia de cualquiera de las enzimas involucradas en la recuperación de metabolitos redujo el crecimiento del tumor, aunque los efectos fueron menores que los producidos al interferir con la vía de novo.
“El hecho de que la pérdida de la vía de salvamento en los tumores parezca restringir el crecimiento del tumor… es bastante sorprendente”, dijo Kasper Fuggerun biólogo de células cancerosas del University College de Londres que no participó en el estudio. Sin embargo, se preguntó si, con el tiempo, la síntesis de novo aumentaría para compensar la reducción en la producción de purinas.
Podría ser así, reconoció Hoxhaj. Una de las razones por las que el cáncer es tan difícil de erradicar es su flexibilidad metabólica, afirmó. Sus hallazgos sugieren que la vía de salvamento podría ser una ruta de acceso para que las células cancerosas obtengan su suministro de nucleótidos cuando los fármacos quimioterapéuticos inhiben la vía de novo. Pero, en la misma línea, las células también podrían adaptarse a la pérdida de la vía de salvamento. Su equipo ahora está explorando cómo se comunican entre sí las dos vías con la esperanza de desarrollar estrategias terapéuticas que hagan que las células cancerosas sean menos eficientes a la hora de cambiar entre la vía de novo y la de salvamento para el suministro de sus purinas.
Dado que los nucleótidos de la dieta son una fuente potencial de purinas para la vía de recuperación, el equipo de Hoxhaj se preguntó si la suplementación con nucleótidos a ratones podría afectar el crecimiento del tumor. Alimentaron a ratones con tumores con una mezcla de nucleótidos que era equivalente a dos o tres filetes al día para un humano. “Tal vez sea un poco demasiado”, reconoció Hoxhaj, pero la idea era probar si la disponibilidad de nucleótidos podría afectar el crecimiento. Los hallazgos sugirieron que sí lo hicieron: después de varias semanas, la dieta rica en nucleótidos provocó tumores más grandes.
La contribución de los nucleótidos de la dieta al crecimiento tumoral es un hallazgo importante que los científicos no habían considerado anteriormente, afirmó Fugger. Tanto él como Hoxhaj dijeron que vale la pena explorar si una dieta baja en nucleótidos podría beneficiar a los pacientes con cáncer que se someten a tratamientos específicos. “La comida importa”, afirmó Hoxhaj, y también lo es el acceso que tienen los tumores a los nucleótidos como fuente de nutrientes.