FDurante décadas, el dogma dictaba que el sistema inmunológico constaba de dos ramas separadas. Las células del sistema innato responden rápidamente a patrones moleculares compartidos por una amplia gama de patógenos. Mientras tanto, el sistema adaptativo, formado por células T y B, responde más lentamente, apuntando a antígenos específicos y generando células de memoria de larga duración para permitir una respuesta secundaria más rápida y fuerte. Pero en los últimos años, la barrera entre las ramas ha comenzado a desdibujarse.
“Cada vez se acepta más que la memoria inmunológica también puede verse más allá de las células inmunes adaptativas”, afirmó Itziar Martínez-Gonzálezinmunólogo del Instituto Karolinska. Por ejemplo, ambos macrófagos y células asesinas naturales muestran respuestas secundarias más rápidas y sólidas después de la estimulación inicial, que según Martínez-González es la característica clave de la memoria inmunológica, independientemente del mecanismo de activación.1,2
Itziar Martínez-González y su equipo demostraron que los tejidos humanos contenían una población de ILC2 con capacidades similares a las de la memoria, similares a sus hallazgos en modelos de ratón.
Laura Mathä
Como becario postdoctoral, Martínez-González investigó el potencial de memoria de otra célula inmune innata, células linfoides innatas tipo 2 (ILC2), que son activadas por la interleucina (IL)-33 y desempeñan un papel importante en la respuesta alérgica.3 Los investigadores administraron a los ratones IL-33 o un alérgeno para estimular estas células y luego, dijo Martínez-González, “cuando volvimos a desafiar a estos ratones, las ILC2 que previamente estaban activadas respondieron más fuerte y más rápido, por lo que eran más sensibles”.
Martínez-González estaba interesado en determinar si estas ILC2 de memoria también estaban presentes en los humanos. En un artículo publicado en el Revista de medicina experimentalMartínez-González y su grupo identificaron ILC2 de memoria en tejidos humanos, ampliando la comprensión del campo sobre estas células y sus contribuciones a las respuestas inmunes y las enfermedades.4
El equipo comenzó estudiando dos conjuntos de datos de secuenciación de ARN unicelulares anteriores de pacientes con cualquiera de las dos enfermedades. asma o dermatitis atópica.5,6 Observaron un grupo de ILC2 que expresaban menos de un marcador canónico de ILC2, el receptor de IL-7 (IL7R), pero tenía una mayor expresión de citocinas típicamente producidas por ILC2, como IL4, IL5, y IL13.
Los investigadores intentaron confirmar estos hallazgos en muestras de nuevos pacientes mediante citometría de flujo. Descubrieron que, además de la expresión reducida de CD127, el producto de IL7Restas células expresaron CD45RO, un marcador que identifica las células T de memoria. Los investigadores también encontraron estos CD127–CD45RO+ ILC2 en muestras de sangre periférica, piel e intestino de individuos sanos, lo que indica que también pueden producirse en respuesta a encuentros cotidianos con alérgenos potenciales.
Para evaluar los aspectos funcionales de las ILC2 de memoria propuestas, el equipo aisló estas células y las ILC2 vírgenes y estimuló ambas poblaciones con un cóctel de citoquinas. Las ILC2 de memoria produjeron más IL-5 y proliferaron más que sus contrapartes ingenuas, lo que respalda su respuesta de recuperación más sólida.
Finalmente, los investigadores produjeron ILC2 de memoria in vitro. Aislaron ILC2 vírgenes y las estimularon con citoquinas activadoras de ILC2 o las mantuvieron en cultivo estándar como control durante una semana. Las ILC2 estimuladas proliferaron rápidamente durante este tiempo. Luego, el equipo eliminó las citocinas activadoras y cultivó las ILC2 estimuladas y no estimuladas durante un mes para imitar un período de recuperación.
La mayoría de las células del grupo estimulado murieron durante la fase de lavado, dejando solo un pequeño grupo dominado por ILC2 de memoria. Luego, el equipo trató ambos grupos de células con IL-33. Las células previamente estimuladas “recordaron” esta experiencia y respondieron con más fuerza, produciendo más IL-5 e IL-13 que sus contrapartes ingenuas.
“El artículo hace un muy buen trabajo en términos de analizar actividades específicas y comparar y contrastar la población de memoria con [the] población sin memoria”, dijo Rafael Alaminmunólogo de National Jewish Health que no participó en el estudio. También dijo que la investigación del equipo sobre las ILC2 de múltiples tejidos hizo que las conclusiones fueran más valiosas, y que muchos de los genes y vías que observaron en humanos se hacían eco de los encontrados en ratones.7
“No es como pensábamos al principio, que las ILC2 sólo son importantes iniciadores de la inflamación, pero tal vez no nos preocupamos por ellas cuando la enfermedad ya era crónica”, explicó Martínez-González. “Ahora parece que no, las ILC2 pueden desempeñar funciones durante las fases crónicas de la enfermedad y responder aún con más fuerza a diferentes desafíos”.
- Fang XH y col. Memoria de macrófagos: tipos, mecanismos y su papel en la salud y la enfermedad. Inmunología. 2024;171(1):18-30.
- Cerwenka A, Lanier LL. Memoria de células asesinas naturales en infección, inflamación y cáncer.. Nat Rev Inmunol. 2016;16(2):112-123.
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- Mathä L, et al. Las ILC2 humanas CD127 negativas muestran memoria inmunológica. J Exp Med. 2024;221(8):e20231827.
- Ma J, et al. El análisis unicelular identifica poblaciones distintas de CD4 citotóxico+ Células T y una IL-10+CD109+ thPoblación de 2 células en pólipos nasales.. ciencia inmunol. 2021;6(62): eabg6356.
- Alkon N, et al. El análisis unicelular revela infidelidad del linaje de células linfoides innatas en la dermatitis atópica. J Alergia Clin Immunol. 2022;149(2):624-639.
- Verma M, et al. NFκB1 inhibe la formación de memoria y apoya la función efectora de las ILC2 en el asma impulsada por la memoria. Inmunol frontal. 2023;14:1217776.