ATodas las células del cuerpo llegan a un punto en el que dejan de dividirse, pero algunas llegan allí más rápido bajo el influencia de las presionescomo daño al ADN o estrés oxidativo.¹ Los biólogos han estudiado durante mucho tiempo cómo las proteínas aceleran la senescencia celular en respuesta a tales señales, pero no Se sabe poco sobre el papel que desempeñan los ARN..²

Publicando en Celúlacientíficos centrado en un ARN que hace que las células dejen de dividirse al inhibir la producción de ribosomas.³ Más allá de ampliar lo que los científicos saben sobre las funciones de esta clase de biomoléculas en la senescencia celular, estos hallazgos podrían contribuir al diseño de nuevos tratamientos para las enfermedades ribosómicas.

Los ribosomas proporcionan a las células el excedente de proteínas necesarias para continuar dividiéndose, lo que coloca a estas fábricas de proteínas como actores clave en el control de la senescencia celular. Los investigadores han demostrado que los pequeños ARN nucleolares (snoRNA) modifican las bases en ARN ribosómicospero Josué Mendellbiólogo molecular de la Universidad de Texas Southwestern y coautor del estudio, quería saber si estos ajustes pueden hacer que los ribosomas reduzcan la producción de proteínas y desencadenen la senescencia celular.⁴

Para probar su hipótesis, Mendell y su equipo aprovecharon una peculiaridad de la división celular que involucra oncogenes. Aunque los oncogenes generalmente convierten las células sanas en cánceres que se dividen rápidamente, algunos mutantes pueden provocar el efecto contrario.⁵ Los investigadores modificaron células de la piel humana para expresar un mutante que detiene la división del sarcoma de rata Harvey (hras) oncogén. Para descubrir si el Hras mutante requiere la ayuda de snoRNA para controlar el ciclo celular, cerraron la expresión de casi 7.000 snoRNA uno a la vez utilizando pequeños ARN guía complementarios. Descubrieron que un snoRNA llamado SNORA13 producía uno de los efectos más pronunciados en comparación con otros candidatos a snoRNA; sin él, el oncogén mutante no logró detener la división celular.

Investigaciones adicionales sobre SNORA13 revelaron que modifica las bases del ARN en el sitio activo del ribosoma, lo que sugiere que este pequeño ARN puede afectar la síntesis de todas las proteínas celulares, incluidas las que detienen la división. «Pero lo que encontramos es que la modificación química del ribosoma guiada por el snoRNA en realidad no tuvo nada que ver con la senescencia», dijo Mendell; la cantidad de síntesis de proteínas en la célula no difirió entre células con o sin SNORA13. «Para nosotros fue un giro emocionante en la historia», señaló Mendell.

Los investigadores volvieron a la mesa de dibujo y surgieron con una nueva hipótesis: quizás SNORA13 desencadene la senescencia al alterar la abundancia de ribosomas. Para probar esto, aislaron y centrifugaron los ribosomas para separar sus subunidades pequeñas y grandes. Mendell y su equipo descubrieron que las células que expresaban SNORA13 producían menos subunidades grandes que las células que carecían de snoRNA, lo que revela que SNORA13 impide la síntesis de ribosomas. Aunque la producción de ribosomas disminuye, la célula continúa produciendo partes proteicas esenciales que deambulan libremente por la célula. El equipo de Mendell demostró que estas proteínas móviles refuerzan la señalización de la proteína tumoral p53, que detiene la división celular y hace que las células entren en un estado senescente.

Markus Schossererbiólogo celular de la Universidad Médica de Viena que no participó en el trabajo, señaló que los autores utilizaron muchos métodos diferentes para validar la vía desde diferentes ángulos. En trabajos futuros, le gustaría saber si SNORA13 desencadena la senescencia celular en otros contextos, como en respuesta al hacinamiento celular. «Es [SNORA13] ¿También está presente y es necesario en otros tipos de células? Dijo Schosserer. «Sería interesante ver qué sucede si la senescencia ya está establecida y luego se agota SNORA13», planteó, sugiriendo que esto podría revertir la senescencia celular.

Desde un punto de vista clínico, SNORA13 podría atraer el interés de investigadores que esperan tratar las ribosomopatías.Enfermedades genéticas que reducen la abundancia de ribosomas..⁶ Mendell dijo: «Casi todos los factores que sabemos que están involucrados en la construcción de ribosomas son cosas que regulan positivamente la biogénesis ribosómica». Esto es indeseable porque las terapias que apuntan y obstruyen estos factores impedirían, en lugar de mejorar, la producción de ribosomas. SNORA13 es una rara excepción: su inhibición podría aumentar los niveles de ribosomas, sugirió Mendell. Sin embargo, añadió, «apuntar a los ácidos nucleicos es realmente un desafío, por lo que todavía queda un largo camino por recorrer antes de que eso pueda lograrse en la clínica».