ALos animales albergan miles de especies bacterianas comensales en sus entrañas, que desempeñan un papel importante en el mantenimiento de la salud del huésped.1 Sin embargo, el tratamiento con antibióticos elimina indiscriminadamente las bacterias intestinales útiles y dañinas, provocando un desequilibrio en la microbiota local y allanando el camino para las infecciones gastrointestinales. Los antibióticos que atacan selectivamente a las bacterias patógenas podrían evitar tales complicaciones, pero son escasos.
En un nuevo estudio, los investigadores han identificado un compuesto que mata las bacterias patógenas y preserva los microbios intestinales amigables.2 El artículo, publicado en Naturalezapresenta una estrategia para atacar selectivamente bacterias dañinas, ofreciendo un marco para desarrollar otros antibióticos preservadores del microbioma.
“Los antibióticos tienen selectividad por las bacterias sobre las células humanas, pero la mayoría de ellos causan una gran devastación en nuestro microbioma”, dijo Paul Hergenrotherquímico de la Universidad de Illinois Urbana-Champaign y coautor del estudio.
Las bacterias se clasifican como Gram negativas o Gram positivas según la estructura de su pared celular; las bacterias Gram negativas tienen una gruesa capa de protección, lo que las hace difíciles de matar. La mayoría de los antibióticos solo se dirigen a las bacterias grampositivas o son de amplio espectro y matan ambos tipos. Sin embargo, pocos fármacos se dirigen únicamente bacterias gramnegativas.3
Los investigadores habían identificado previamente que un sistema de transporte de lipoproteínas llamado Lol está presente exclusivamente en bacterias Gram-negativas.4 Cuando Hergenrother y su equipo secuenciaron los genomas de diferentes comensales y patógenos gramnegativos, descubrieron que el sistema Lol era genéticamente diferente entre los dos tipos de bacterias. Esto llevó al equipo a especular que medicamentos dirigidos al sistema Lol podría ser eficaz si pudieran encontrar un compuesto que se dirigiera específicamente a la versión del sistema que se encuentra en las bacterias patógenas Gram-negativas.5
El equipo se preguntó si algún inhibidor de Lol conocido podría funcionar. Después de examinar los compuestos disponibles, identificaron dos (piridinpirazol y piridinimidazol) que inhibían el complejo Lol, esencial para la supervivencia de las bacterias gramnegativas. Modificaron los inhibidores agregando grupos amina en diferentes combinaciones hasta que encontraron una variante que mostró evidencia de actividad antibacteriana. Llamaron a este compuesto lolamicina.
Cuando el equipo de Hergenrother probó la lolamicina contra cepas de laboratorio y resistentes a múltiples fármacos de bacterias gramnegativas comunes, incluidas Escherichia coli, Klebsiella pneumoniaey Enterobacter cloacaeeliminó cada uno de estos patógenos. Sin embargo, la lolamicina no afectó a las cepas cultivadas en laboratorio de comensales Gram negativos o bacterias Gram positivas, lo que indica su especificidad contra los patógenos Gram negativos. Por el contrario, los antibióticos de amplio espectro de uso común, como la clindamicina y la amoxicilina, matan todo tipo de bacterias.
Las moléculas de lolamicina (verde) se unen a su objetivo, el complejo Lol (rosa) de los fosfolípidos de la membrana interna de las bacterias Gram negativas (amarillo).
Matt Sinclair
Para probar la lolamicina in vivo, los investigadores infectaron ratones con patógenos Gram negativos resistentes a múltiples fármacos y los trataron con el nuevo compuesto. Si bien casi todos los ratones no tratados murieron dentro de los tres días posteriores a la exposición bacteriana, la mayoría de los ratones que recibieron lolamicina, ya sea por vía oral o intraperitoneal, sobrevivieron.
Para evaluar el efecto de la lolamicina en el microbioma intestinal, los investigadores trataron ratones sanos con lolamicina o antibióticos convencionales y secuenciaron el ADN de sus heces. La clindamicina y la amoxicilina provocaron cambios significativos en la composición de la población microbiana intestinal. Por el contrario, la lolamicina no alteró la microflora intestinal normal.
Para explorar más a fondo su efecto sobre el microbioma intestinal, los investigadores trataron ratones con lolamicina o un antibiótico convencional antes de exponerlos a Clostridium difficileuna bacteria que típicamente Infecta intestinos con microbiota alterada..6 Los ratones tratados con amoxicilina o clindamicina desarrollaron una C. difficile infección, pero los tratados con el nuevo compuesto no, lo que indica que la lolamicina no altera la microflora intestinal normal.
“Estamos entusiasmados con [the results]”, dijo Hergenrother. “Esperamos que al demostrar que se puede obtener un compuesto selectivo gramnegativo que no altera el microbioma intestinal, más investigadores sigan esta línea de investigación”.
“Este es un buen ejemplo”, dijo Kim Lewisun microbiólogo de la Universidad Northeastern que no participó en el estudio, quien espera que estos resultados estimulen esfuerzos similares para buscar antibióticos selectivos.
Sin embargo, una de las limitaciones es que las bacterias objetivo podrían eventualmente desarrollar resistencia al compuesto del fármaco, señaló Kim. “Pero modificaciones adicionales del compuesto pueden ayudar a disminuir la frecuencia de la resistencia”, añadió.
Hergenrother dijo que el equipo planea optimizar el compuesto. “[But] La resistencia es inevitable”, afirmó. La única manera de retrasarlo es mejorando la administración de antibióticos, anotó. El próximo objetivo del equipo es estudiar la lolamicina más a fondo en modelos preclínicos.
Lewis estimó que se necesitarán al menos ocho años para que un compuesto de este tipo llegue a la clínica. Pero señaló que la última vez que se introdujo un antibiótico selectivo Gram-negativo para uso humano fue en la década de 1960. “En comparación, ocho años no parecen un presagio”, añadió.