GRAMOla glucosa es el combustible del motor celular. Impulsa las funciones de la célula y sirve como materia prima para sintetizar varias biomoléculas esenciales, incluida la columna vertebral de azúcar del ADN y el ARN. Es crucial para el crecimiento y la proliferación de todas las células del cuerpo, incluidas las células cancerosas. Sin embargo, las células cancerosas prosperan a pesar de que el entorno que las rodea (el microambiente tumoral—tiene una deficiencia grave de glucosa.1
En un nuevo estudio publicado hoy (26 de noviembre) en Metabolismo de la naturalezainvestigadores de la Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York informaron que, en presencia de ciertos medicamentos de quimioterapia, las células cancerosas reconfiguran su metabolismo para utilizar un microambiente tumoral sin glucosa en su beneficio y escapar de la muerte.2
“Nuestro estudio muestra cómo las células cancerosas logran compensar el impacto de los microambientes tumorales bajos en glucosa y cómo estos cambios en el metabolismo de las células cancerosas minimizan la eficacia de la quimioterapia”, dijo Richard Possematobiólogo especializado en cáncer y coautor del artículo, en un comunicado de prensa.
La mejor comprensión del impacto del microambiente tumoral en el crecimiento y la supervivencia de las células cancerosas ayudará a guiar el desarrollo de tratamientos dirigidos y predecir respuestas a fármacos en condiciones específicas.
Para multiplicarse rápidamente, las células cancerosas necesitan fabricar rápidamente ADN y ARN, lo que requiere cantidades suficientes de purinas y pirimidinas. Al analizar los niveles de 3.000 genes en una línea celular de leucemia de células T cultivadas en niveles altos o bajos de glucosa, Possemato y su equipo observaron que los genes implicados en la síntesis de pirimidina se expresaban en niveles más bajos en células cultivadas en un entorno bajo en glucosa. Los investigadores se sorprendieron al descubrir que las células crecían a tasas similares en ambas condiciones de glucosa, lo que implica que usaban los mismos niveles de nucleótidos.
Para comprender este comportamiento inesperado, los autores inhibieron farmacológicamente la síntesis de pirimidina en células cancerosas que crecían en un medio rico en glucosa. Observaron que estas células no podían proliferar y quedaban estancadas en la fase de replicación del ADN. Estas células cancerosas también expresaban altos niveles de proteínas que provocan roturas del ADN y muerte celular, lo que las lleva a sucumbir eventualmente al tratamiento. Sin embargo, cuando los investigadores inhibieron la síntesis de pirimidina en células cultivadas en un medio bajo en glucosa, las células cancerosas mostraron altas tasas de síntesis de ADN y no mostraron signos de escisión del ADN o muerte celular. Una vez que se eliminaron los inhibidores, estas células proliferaron.
La supervivencia de las células cancerosas a pesar de un entorno bajo en glucosa fue selectiva para condiciones específicas. Las células cancerosas escaparon de la muerte celular sólo cuando el equipo las expuso a medicamentos de quimioterapia como raltitrexed, un tratamiento para el cáncer de intestino avanzado que funciona inhibiendo la replicación del ADN. Cuando aplicaron medicamentos que dañan el ADN o se dirigen a otros pasos del proceso de replicación del ácido nucleico, la limitación de la glucosa no fue una ventaja y las células cancerosas murieron.
En condiciones normales, una célula que se quedara sin pirimidinas no podría dividirse y acabaría muriendo. Los autores plantearon la hipótesis de que, a pesar de la supresión de genes en la vía de síntesis de pirimidina, los niveles bajos de glucosa ayudan a las células cancerosas a mantener reservas suficientes de pirimidina. El trifosfato de uridina (UTP), una forma de pirimidina uridina, se puede convertir en otras pirimidinas como el trifosfato de citidina (CTP). A través de una vía alternativa, la célula también puede utilizar UTP para producir uridina difosfato (UDP)-glucosa, un componente esencial de la producción de glucógeno y otros procesos bioquímicos. Possemato y su equipo observaron que en presencia de niveles altos de glucosa y un inhibidor de la síntesis de pirimidina, las células desviaban UTP hacia la síntesis de UDP-glucosa, en lugar de CTP. Sin embargo, bajo limitación de glucosa, observaron niveles más bajos de UDP-glucosa, lo que implica que las células conservaron las pirimidinas tras la inhibición de las enzimas anteriores.
Además de la conservación de la reserva celular de pirimidina, los niveles bajos de glucosa también impidieron la activación de las proteínas X asociada a Bcl-2 (Bax) y el antagonista asesino 1 de Bcl-2 (Bak), que son reguladores cruciales de la muerte celular. camino. Esto aseguró que las células cancerosas sobrevivieran en un entorno privado de nutrientes.
“Nuestros resultados explican lo que hasta ahora no estaba claro acerca de cómo el metabolismo alterado del microambiente tumoral afecta a la quimioterapia: la glucosa baja ralentiza el consumo y el agotamiento de los nucleótidos de uridina necesarios para impulsar el crecimiento de las células cancerosas y dificulta la apoptosis resultante, o muerte, en las células cancerosas. ”, dijo Possemato en el comunicado de prensa.
Estos hallazgos podrían ayudar al desarrollo de tratamientos de quimioterapia que impidan que las células cancerosas prosperen en microambientes tumorales bajos en glucosa. También podrían ayudar en los análisis de cómo los tumores de los pacientes podrían responder a ciertos medicamentos cuando se combinan con estrategias de agotamiento de la glucosa.