Ien 2007, David Furman Era estudiante de posgrado en la Universidad de Buenos Aires. Ese año, asistió a una conferencia donde conoció Marcos Davisinmunólogo de la Universidad de Stanford. Furman estaba intrigado por las ideas de Davis sobre un nuevo enfoque para estudiar el sistema inmunológico humano, por lo que se unió al laboratorio de Davis al año siguiente como investigador postdoctoral.
Su primer proyecto implicó vacunar a personas con la vacuna contra la influenza y luego recolectar sangre para evaluar la variedad de respuestas inmunes en personas de diferentes edades y a lo largo del tiempo. Entre diferentes cohortes, observaron biomarcadores que se correlacionaba con las respuestas a las vacunas, pero uno que destacó para Furman fue edad.1,2
“En todos los ámbitos (citocinas, metabolitos, genes, células) cambian tan dramáticamente con la edad, hasta el punto de que se puede construir un reloj muy preciso que prediga la edad cronológica”, dijo Furman. “Ahí comenzó mi interés por el envejecimiento”.
Centrarse en la inflamación es realmente interesante, porque la inflamación es una de las características clave del envejecimiento y está conectada con muchas otras características.
—Hao Li, Universidad de California, San Francisco
Mientras recopilaba datos para el estudio longitudinal multiparamétrico, Furman, ahora inmunólogo y científico de datos en la Universidad de Stanford y el Instituto Buck para la Investigación sobre el Envejecimiento, se inspiró en el Proyecto Genoma Humano que creó un recurso revolucionario para que los investigadores estudien la genética. “Pensé, ¿por qué no ideamos algo similar para el sistema inmunológico?”, dijo. Incluso con 600 participantes en su estudio y el de Davis, sabía que necesitarían más puntos de datos. Se acercó a otros investigadores de la Universidad de Stanford para combinar sus conjuntos de datos de citoquinas, metabolitos, expresión genética y células para crear un atlas inmunológico para uso común. Esta colaboración dio origen a la Proyecto Stanford 1000 Inmunomas (1KIP).
“Eso es algo realmente genial, y se está haciendo a una escala que muchos de nosotros no podemos hacer, así que en algún momento, todos seremos los benefactores de su trabajo con la naturaleza de código abierto de los datos y todo eso. ” dicho Mateo Yousefzadehbiólogo de la Universidad de Columbia. “[Furman is] “Un científico fenomenal y que hace un gran trabajo sobre el envejecimiento”.
Sin embargo, si bien el proyecto ofrecía muchas oportunidades, introdujo un nuevo desafío: gestionar toda la información recopilada. “Estaba sentado, ahogándome en datos”, recordó Furman. Para analizar la multitud de parámetros en los conjuntos de datos, Furman necesitaba el poder de la biología computacional.
La investigación sobre el envejecimiento se encuentra con la inteligencia artificial: construyendo el inmunológico humano
Dado que los datos de 1KIP eran demasiado grandes para el software de análisis de datos típico, Furman recurrió al aprendizaje automático para identificar patrones significativos en los datos de vacunación.1 Hoy en día, utilizando inteligencia artificial (IA) para analizar grandes conjuntos de datos, el equipo de Furman identifica qué parámetros son más importantes para un resultado determinado. Con datos de 1KIP y modelos de aprendizaje profundo, Furman y su grupo demostraron que las moléculas inflamatorias se correlacionaban con la salud vascular y el envejecimiento, y desarrollaron una métrica basada en la inflamación relacionada con la edad, llamada iEdad.3
“Centrarse en la inflamación es realmente genial, porque la inflamación es una de las características clave del envejecimiento y está conectada con muchas otras características”, dijo hao liun biólogo de sistemas que estudia los mecanismos del envejecimiento en la Universidad de California, San Francisco, que no ha trabajado con Furman en el pasado. “Básicamente, participa en el envejecimiento de todo tipo de tejidos y órganos”.
David Furman aplica inteligencia artificial para analizar inmensos conjuntos de datos para estudiar el envejecimiento.
Claire Guarry
El equipo demostró que iAge podría predecir el envejecimiento biológico y potencialmente usarse como herramienta de diagnóstico para evaluar la salud general durante el envejecimiento. Además, el modelo identificó el ligando de quimiocina 9 con motivo CXC (CXCL9), una citocina que promueve respuestas inflamatorias, así como la producción de vasos sanguíneos y huesos, como un importante contribuyente al envejecimiento impulsado por la inflamación. Demostraron que CXCL9 disminuía la función del tejido aorta del ratón y que la molécula se correlacionaba con la salud cardiovascular en humanos. “Es realmente agradable poder ir desde muy alto y acercarse gradualmente a características específicas en las que se puede intervenir”. [with]”, dijo Li.
“Va a ser realmente útil incluso en el futuro”, afirmó Yousefzadeh. Contrastó los factores sanguíneos circulantes del reloj iAge de Furman con los descritos anteriormente. metilación relojes de envejecimiento.4,5 “Es más fácil de medir. Probablemente sea menos costoso hasta cierto punto. Una vez que pueda decidir cuáles son los factores más frecuentes, probablemente pueda crear un multiplex personalizado. [enzyme-linked immunosorbent assays]y eso encaja en el flujo de trabajo clínico frente a algunos de estos relojes epigenéticos”.
Recientemente, Furman y su equipo entrenaron un nuevo algoritmo sobre parámetros funcionales asociados con el envejecimiento y la metilación del ADN. el reloj, descrito en una preimpresióncorrelaciona la metilación con la capacidad física y mental para controlar la salud envejecida.6 Yousefzadeh comentó que factores como el estrés psicológico y los determinantes sociales de la salud a menudo no están bien representados en los datos. “No sólo está entrenando su reloj con factores sanguíneos, sino que parece que también está entrenando con factores reales de calidad de vida funcional”, dijo Yousefzadeh. “En cierto modo, creo que esos son los más significativos de todos”.
La microgravedad ayuda a la investigación sobre el envejecimiento
Si bien los estudios transversales y los depósitos de datos brindan una gran cantidad de información a los investigadores, en última instancia, el objetivo es estudiar el envejecimiento de las personas a lo largo del tiempo. Sin embargo, eso es un desafío. “El principal problema en la investigación del envejecimiento en humanos es que hay que esperar demasiado”, dijo Furman. “[Longitudinal] Los estudios son extremadamente caros y los ciclos de subvención para la financiación federal son sólo de cinco años, por lo que nunca se puede financiar esto con financiación federal”.
Resultó que la solución estaba en el cosmos sobre su cabeza. En 2019, Daniel Winerinmunólogo y actual colaborador de Furman en el Instituto Buck para la Investigación sobre el Envejecimiento, estaba viendo The Expanse, un programa de ciencia ficción sobre viajes espaciales. La experiencia de Winer con fuerzas mecánicas en las células inmunes le hizo sentir curiosidad por saber por qué los personajes no tenían una solución para contrarrestar la microgravedad.
“Le envié un mensaje de texto [Furman] y fue como ‘definitivamente tenemos que observar cómo la microgravedad influye en la función inmune y usar su tubería para fabricar medicamentos contra ella’”, recordó Winer.
La idea despegó cuando un científico de la Administración Nacional de Aeronáutica y del Espacio (NASA) se puso en contacto con Furman basándose en su investigación sobre inflamación y envejecimiento para estudiar los efectos del espacio en la salud de los astronautas. Esto condujo a subvenciones conjuntas de la NASA; Furman, Winer y otros colaboradores demostraron que los vuelos espaciales alteraron respuestas inmunes en astronautas.7
En 2022, Furman y Winer fundaron una empresa. Biociencias Cósmicascentrado en utilizar el conocimiento de la ciencia espacial para desarrollar intervenciones de longevidad. Posteriormente, Furman desarrolló un modelo de envejecimiento artificial utilizando microgravedad simulada para estudiar sus efectos sobre las células sanguíneas.8 Esto les proporcionó a él y a su equipo una plataforma para evaluar intervenciones que pueden retrasar o revertir los efectos del envejecimiento; Actualmente los están estudiando en organoides inmunes. “Ese es el siguiente nivel de los 1000 inmunomas. [project]”, dijo Furman. “Puedo ver cómo esos organoides inmunes envejecen en 24 horas durante unos ocho años”.
Eso es algo realmente genial y se está haciendo a una escala que muchos de nosotros no podemos hacer, por lo que en algún momento todos seremos los benefactores de su trabajo con la naturaleza de código abierto de los datos y todo eso.
—Matthew Yousefzadeh, Universidad de Columbia
“Puedo ver qué características, qué vías biológicas cambian con la edad en un individuo a lo largo de una trayectoria”, explicó Furman. “Puedo comenzar a mapearlos en diferentes compuestos y simplemente comenzar a agregar esos compuestos en mis cultivos en la máquina de envejecimiento acelerado y ver cuáles funcionan para revertir las vías de envejecimiento en el sistema inmunológico”.
“[Furman’s] democratizar el uso de datos de análisis inmunológico de alta dimensión con fines de envejecimiento, en el análisis de la multimorbilidad”, dijo Yousefzadeh. “No tengo que ir a recrear la rueda. David creó una rueda realmente bonita y te muestra cómo usarla”.
Superar los desafíos de la nueva frontera de la IA
Si bien la IA tiene un enorme potencial para aplicaciones como la de Furman, aún quedan muchos desafíos en su uso en la investigación biológica. Una cuestión pertinente para la investigación de Furman es el equilibrio entre la privacidad del paciente y el acceso a los datos para construir modelos sólidos. “Tenemos que respetar la privacidad del paciente, pero como estamos en una fase tan temprana de este proceso de comprensión de cuáles son los límites, creo que somos demasiado cautelosos”, afirmó Furman. A medida que los investigadores y las juntas de revisión se vuelvan más expertos en incorporar IA, Furman espera que esta limitación se resuelva.
Además, Furman señaló las dificultades para combinar conjuntos de datos de diferentes plataformas como un desafío constante en el uso de la IA en la investigación biológica y, por separado, en aprender a manejar datos de un solo individuo. “Cuando tienes una gran cantidad de datos en un individuo… no hay métodos muy claros para hacer frente a este problema de n-de-uno”, dijo. Abordar estas limitaciones podría ampliar el uso potencial de la IA dentro y entre los grupos de investigación.
“La cantidad de datos que están produciendo ahora los científicos es enorme en comparación con lo que era hace 10 o 15 años”, comentó Winer, añadiendo que se espera que la IA pueda condensar grandes conjuntos de datos y extraer datos nuevos o nuevos. hallazgos interesantes.
“La IA tiene potencial para hacer predicciones realmente interesantes”, dijo Li. Sin embargo, añadió que, en este momento, muchos de ellos se centran en correlaciones en lugar de relaciones causales, pero este es un campo de investigación en curso.
Acerca de las contribuciones de Furman y su equipo, Winer dijo: “Están teniendo un impacto significativo en el campo de la inmunología computacional, especialmente en lo que respecta a los biomarcadores del envejecimiento bioinflamatorios o relacionados con el sistema inmunológico, y también incluyen nuevas formas de medir nuevas métricas… del envejecimiento”.
David Furman es el fundador y presidente del consejo asesor científico de Edifice Health y es el fundador y director científico de Cosmica Biosciences.
- Furman D, et al. La apoptosis y otros biomarcadores inmunológicos predicen la capacidad de respuesta de la vacuna contra la influenza. Mol Syst Biol. 2013;9(1):659.
- Furman D, et al. La infección por citomegalovirus mejora la respuesta inmune a la influenza. Ciencia Transl Med. 2015;7(281):281ra43.
- Sayed N, et al. Un reloj de envejecimiento inflamatorio (iAge) basado en aprendizaje profundo rastrea la multimorbilidad, la inmunosenescencia, la fragilidad y el envejecimiento cardiovascular. Envejecimiento nacional. 2021;1(7):598-615.
- Horvath S. Edad de metilación del ADN de tejidos humanos y tipos de células.. Genoma biológico. 2013;14:3156.
- Levine ME, et al. Un biomarcador epigenético del envejecimiento para la esperanza de vida y la salud.. Envejecimiento. 10(4):573-591.
- Fuentealba M, et al. Un nuevo reloj epigenético basado en la sangre para la capacidad intrínseca predice la mortalidad y se asocia con factores clínicos, inmunológicos y de estilo de vida.. bioRxiv. 2024.08.09.0607252.
- Kim JK, et al. Los perfiles inmunes y multiome unicelulares de la tripulación del Inspiration4 revelan respuestas conservadas, de tipo celular y específicas de sexo a los vuelos espaciales. comuna nacional. 2024;15(1):4954.
- Wu F, et al. El análisis unicelular identifica características conservadas de disfunción inmune en microgravedad y vuelos espaciales simulados. comuna nacional. 2024;15(1):4795.