PAGEl cáncer de próstata, un importante problema de salud para los hombres en los Estados Unidos, a menudo está relacionado con un desequilibrio entre antioxidantes y prooxidantes, lo que inclina la balanza hacia el dañino estrés oxidativo. Esta conexión despertó interés en saber si los antioxidantes dietéticos podrían reducir el estrés oxidativo y potencialmente reducir el riesgo de cáncer de próstata. Hace dos décadas, el Instituto Nacional del Cáncer lanzó un estudio a gran escala en el que participaron más de 35.000 hombres para determinar si el selenio y la vitamina E podrían ayudar a prevenir el cáncer de próstata. Sin embargo, los resultados mostraron poco beneficio para cualquiera de los antioxidantes suplementación y reveló un aumento del riesgo de cáncer de próstata con vitamina E.1,2
Lloyd Trotman explora el espacio entre el descubrimiento y la investigación básica para desarrollar modelos de cáncer para el análisis funcional de cómo surge el cáncer y cómo los médicos pueden tratarlo.
Laboratorio de Cold Spring Harbor
Estos hallazgos dejaron una profunda impresión en Lloyd Trotmanbiólogo molecular del Laboratorio Cold Spring Harbor, que había seguido con entusiasmo el ensayo en curso. Aunque los resultados no cumplieron con las expectativas de los investigadores, Trotman comentó: “Resultados inesperados que van en contra de lo que crees que son en los que probablemente puedes confiar más, porque estabas mirando para otro lado”. Estudios posteriores de otros grupos encontraron que los genes de respuesta antioxidante actuaban como oncogenes en lugar de supresores de tumores, lo que llevó a Trotman a explorar una alternativa intrigante: ¿Podrían los prooxidantes ser una alternativa viable para frenar el cáncer de próstata?
Trotman se centró en el prooxidante bisulfato de sodio y menadiona (MSB), un precursor de la vitamina K, que se encuentra comúnmente en las verduras de hojas verdes. Recientemente, en un papel publicado en CienciaTrotman y su equipo descubrieron que el MSB promueve la muerte de las células del cáncer de próstata al atacar una lípido quinasa clave en la vía endosómica.3 Esto altera la clasificación celular y provoca la muerte celular oxidativa. El equipo también relacionó esta quinasa con la miopatía miotubular ligada al cromosoma X, una enfermedad muscular grave, destacando el potencial más amplio de este enfoque para los posibles beneficios terapéuticos de los prooxidantes.
Para probar los efectos de un tratamiento con MSB, Trotman recurrió a un modelo de ratón con cáncer de próstata que su equipo desarrolló previamente.4 Le dieron a los ratones uno de tres tratamientos para beber: agua, MSB soluble en agua o una combinación de MSB soluble en agua con vitamina C. A pesar de la reputación de la vitamina C como un antioxidante clásico, ejerce efectos oxidativos contra las células cancerosas.5
Trotman esperaba ver un efecto sinérgico entre el MSB y la vitamina C; sin embargo, cuando los investigadores midieron su abundancia en las próstatas de ratones, solo el MSB estaba presente de manera robusta. El tratamiento no solo administró eficazmente MSB a la próstata, sino que el MSB redujo de manera más efectiva la progresión del tumor de próstata. Un análisis posterior reveló que el aumento del estrés oxidativo estaba impulsando la desaceleración inducida por el MSB.
Utilizando el mismo modelo de ratón, el equipo de Trotman probó un tratamiento de castración quirúrgica estándar. Sin embargo, la castración por sí sola fue insuficiente para detener el ataque del cáncer; una respuesta terapéutica inicial fue seguida rápidamente por resistencia y progresión letal de la enfermedad. Las células cancerosas eventualmente mutan para resistir el tratamiento, por lo que comprender este proceso puede dar a los investigadores una pista sobre cómo se defienden estas células cancerosas.
Trotman utilizó la secuenciación del genoma completo de un solo núcleo en 100 líneas celulares cancerosas para identificar mecanismos potenciales detrás de la regresión y resistencia de la enfermedad inducida por MSB. Los investigadores trataron cada línea celular con concentraciones crecientes de MSB durante 24 horas y luego midieron la viabilidad celular. Descubrieron que bajo la presión oxidativa del MSB, las células resistentes aumentaban sus defensas antioxidantes. “Por lo tanto, podemos inferir que la terapia hizo lo que queríamos”, explicó Trotman.
Para comprender mejor cómo el MSB suprimía la progresión de la enfermedad, los investigadores intentaron identificar el objetivo de este estrés oxidativo. En primer lugar, Trotman y su equipo investigaron si el MSB desencadenaba vías de muerte celular mitocondrial o lisosomal. Para su sorpresa, MSB no provocó ninguna de las dos cosas. “Este [cellular] El asesinato ocurrió a través de un mecanismo que no está descrito y no se ajusta a ningún paradigma existente”.
Para caracterizar esta vía, los investigadores utilizaron pantallas CRISPR-Cas9 en dos líneas celulares de cáncer de próstata metastásico para identificar genes clave. Uno de los más destacados fue un gen que codifica la clasificación de proteínas vacuolares 34 (VPS34), que produce un lípido de señalización que desempeña un papel en el tráfico de proteínas y lípidos dentro de la célula. En el endosoma, este lípido, llamado fosfatidilinositol 3-fosfato (PI(3)P), actúa como una etiqueta de identificación molecular que ayuda a guiar la carga hacia la membrana plasmática o la marca para su degradación lisosomal.
A través de experimentos con líneas celulares humanas y de ratón, los investigadores descubrieron que MSB oxidaba las cisteínas necesarias para la función de VPS34, lo que agotaba los niveles de PI(3)P en la membrana endosómica. Sin esta etiqueta de identificación molecular, las células no lograron clasificar el material celular, acumularon endosomas sin etiquetar y finalmente estallaron. Estos hallazgos revelaron una vía distinta por la cual el MSB mata las células del cáncer de próstata mediante el agotamiento de los lípidos. Los investigadores denominaron triaptosis a este proceso de muerte celular sensible a redox.
“Hay mucho que necesitamos saber sobre la vitamina K y cómo actúa, ya que la acción reconocida más recientemente de la vitamina K es que actúa como antioxidante”, comentó joellen galésbioquímico nutricional de la Universidad de Albany. Los hallazgos del estudio que demuestran efectos prooxidantes la sorprendieron, pero dijo: “Nadie ha estudiado realmente las diferentes formas de vitamina K, por lo que es bueno ver que los grupos están analizando la menadiona”.
Intrigado por el papel de VPS34 en el cáncer de próstata, Trotman se preguntó si MSB podría abordar otra afección relacionada con esta proteína: la miopatía miotubular ligada al cromosoma X (XLMTM). Esta devastadora enfermedad, que impide el crecimiento muscular, a menudo cobra la vida de los niños antes de que lleguen a la edad adulta. XLMTM proviene de una miotubularina 1 mutada (MTM1), lo que hace que la producción de PI(3)P sea desenfrenada.
Para probar el potencial de MSB, el equipo utilizó mtm1 ratones knockout, suplementando su agua potable con MSB para agotar los niveles de PI(3)P. Este tratamiento prolongó enormemente la vida útil y mejoró la salud muscular. “Es un efecto bastante sorprendente el que muestran la supervivencia de esos ratones”, dijo Welsh. “Este [XLMTM] modelo valida [VPS34] como uno de los objetivos que está alcanzando la menadiona”.
Trotman tiene como objetivo investigar si MSB podría complementar los tratamientos existentes para diversas enfermedades. Planea profundizar en los mecanismos moleculares detrás de los suplementos prooxidantes y la triaptosis, allanando el camino para estrategias terapéuticas innovadoras.