Saltar ‘Numts’ desde las mitocondrias puede ser rápido y mortal

Saltar ‘Numts’ desde las mitocondrias puede ser rápido y mortal

Por Martín Picard editado por Madhusree Mukerjee

METROLa mayoría de nosotros recordamos dos cosas de la biología de la escuela secundaria: que las mitocondrias son las centrales eléctricas de las células y que heredamos conjuntos estables de cromosomas de nuestros dos padres. Ambas perogrulladas son verdad sólo en cierto modo. mitocondrias hacer mucho más Además de producir energía, también comprimen y transmiten información sobre el estado de una célula. Y nuestros cromosomas, aunque alojados de forma segura dentro del núcleo de la célula, están lejos de ser estables. Un fragmento de código genético de otro cromosoma, o incluso de un virus, puede incrustarse en la cadena de ADN, cambiando su funcionamiento (y el nuestro).

Las mitocondrias descienden de una antigua bacteria que fue tragada, hace millones de años, por una célula ancestral de la que desciende toda la vida. Como seres vivos, tienen sus propios genes, llamados ADN mitocondrial (ADNmt). A partir de la década de 1960, los investigadores demostraron (primero en ratones y luego en levaduras y humanos) que fragmentos de ADNmt también pueden de alguna manera saltar a los cromosomas y denominaron a estas inserciones segmentos de ADN mitocondrial nuclear, o numts (que se pronuncia “nuevos ácaros”). En 2022 Patrick Chinnery de la Universidad de Cambridge y sus colegas catalogared norteumts de más de 60.000 seres humanos y descubrió que se crean nuevos seres humanos una vez cada 4.000 nacimientos. Todos caminamos con numts que hemos heredado de nuestros antepasados ​​en nuestros cromosomas.

Sin embargo, en 2024, Weichen (Arthur) Zhou y Ryan Mills, ambos de la Universidad de Michigan, y Kalpita Karan, entonces en mi laboratorio en la Universidad de Columbia, en colaboración conmigo y con otros, hicieron un descubrimiento sorprendente. descubrimiento. La numtogénesis, o la formación de nuevos numts, ocurre no sólo a lo largo de milenios, sino probablemente varias veces durante la vida de una persona. En cultivos de células humanas, la numtogénesis ocurre en días o semanas. Además, los numts parecen estar particularmente concentrados en el cerebro y pueden influir en cuánto tiempo vivimos.

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Estos estudios innovadores comenzaron en el Centro Médico de la Universidad Rush, donde un equipo dirigido por el neurocientífico David Bennett secuenció el ADN de más de 1.000 muestras de cerebro de personas inscritas en un estudio a largo plazo sobre el envejecimiento. Al analizar estos datos, Zhou, Mills, Karan y sus colegas descubrieron que los cromosomas de las células cerebrales tenían muchos números. Curiosamente, la corteza prefrontal, sede del pensamiento racional de alto nivel, tenía una concentración particularmente alta de estas intrusiones. Y las personas con más numts en la corteza prefrontal habían muerto antes. Las personas con cognición normal habían perdido hasta cinco años de vida por número. (En las personas con demencia causada por la enfermedad de Alzheimer, los numts no parecían importar: su edad al morir no estaba relacionada con la cantidad de numts que tenían en la corteza prefrontal).

Todas las búsquedas anteriores de numts se realizaron utilizando células inmunes de muestras de sangre; es por eso que la comunidad científica había pasado por alto este sorprendente hecho durante décadas. Las células inmunes de la sangre se someten a un control de calidad constante, por lo que Sólo las mejores células sobreviven. para ser secuenciado. Presumiblemente, las células inmunitarias con numts se eliminan, o tal vez las numts simplemente no aparecen en las células inmunitarias. En el cerebro, las neuronas malas no pueden descartarse tan fácilmente, lo que puede explicar por qué las neuronas con alteraciones genómicas de los numts persistieron el tiempo suficiente para encontrarse con el secuenciador de ADN.

Quizás se pregunte cómo llegan estos fragmentos de ADNmt al interior del núcleo. Ahora sabemos que las mitocondrias tienen muchas maneras de liberar su ADN en el citoplasma que rodea a su célula huésped. Una vez allí, los fragmentos de ADNmt pueden llegar al núcleo a través de los poros de su pared o, si la célula se divide, filtrarse mientras la envoltura se disuelve y se vuelve a ensamblar. De cualquier manera, la liberación de ADNmt parece ser un proceso controlado por las mitocondrias.

El hecho de que los numts puedan afectar negativamente a la salud quizás no sea tan sorprendente. Retrotransposones, fragmentos de genes que saltan de un cromosoma a otro, desencadenar la inflamación y posiblemente contribuir al envejecimiento. En 2017, Keshav K. Singh y otros de la Universidad de Alabama en Birmingham demostraron que la numtogénesis se acelera en las células cancerosas y puede contribuir a la formación de cáncer.

Pero, ¿con qué rapidez pueden surgir nuevos numts en las células normales? Para abordar esta pregunta en el estudio de 2024 de nuestro grupo, Karan utilizó el Vida útil celular Base de datos de estudios desarrollada por Gabriel Sturm, en la que se cultivan células de diferentes individuos in vitro y observarse a lo largo del tiempo a medida que envejecen. Descubrió que las células humanas cultivadas acumulan una nueva cantidad cada 13 días en promedio, una tasa notable. La extracción de células del cuerpo acelera múltiples características del envejecimiento, lo que puede explicar por qué la numtogénesis ocurre tan rápido en los cultivos celulares.

También descubrimos que el estrés acelera la numtogénesis. El trabajo que Sturm, Natalia Bobba-Alves, entonces en Columbia, yo y nuestros colegas publicamos en 2023 muestra que el estrés “energético”, causado por la deficiencia de energía dentro de una célula, puede compromiso la salud de las mitocondrias. Karan descubrió que cuando las mitocondrias eran disfuncionales, como ocurre en personas con enfermedades mitocondriales (y, en menor medida, en personas con diabetes y otros trastornos metabólicos), las células en cultivos acumulaban numts hasta 4,7 veces más rápidamente. Las células con mitocondrias defectuosas mostraron un nuevo numt aproximadamente una vez cada tres días.

Estos hallazgos sugieren una nueva forma en que el estrés puede afectar la biología de nuestras células: haciendo que las mitocondrias sean más propensas a liberar fragmentos de ADNmt que luego “infectan” los cromosomas. Y añaden una forma más en la que las mitocondrias moldean nuestra salud más allá de la transformación energética: cambiando directamente la secuencia de nuestro genoma. La numtogénesis puede servir para acelerar la evolución como respuesta al estrés.

Lo más importante es que, dado que las personas con más numts en el cerebro mueren antes, también debemos agregar la numtogénesis a la lista de mecanismos que pueden contribuir a nuestra longevidad. Las mitocondrias nos dan energía y vida, sin duda, pero también pueden contribuir a apagar nuestra llama interior de vida.