Los científicos están diseñando un nuevo tipo de fármaco que imita los beneficios fisiológicos de respirar en el delgado ‘aire de montaña’.
El oxígeno bajo continuo proporcionado por una píldora diaria podría demostrar la vida de las personas con serias enfermedades metabólicascomo el síndrome de Leigh.
La nueva medicina, llamada hipoxistat, extendió la vida útil de los ratones con demasiado oxígeno en sus cerebros por hasta 4 veces, informa un equipo estadounidense de los Institutos Gladstone, la Universidad de California en San Francisco y la compañía farmacéutica Maze Therapeutics.
En su experimento de prueba de concepto, el medicamento funcionó incluso cuando se administró a ratones en una etapa tardía de neurodegeneración, donde las lesiones cerebrales son extensas y algunos animales están al borde de la muerte. El daño avanzado se invirtió, y se mejoraron el movimiento, la debilidad muscular y la pérdida de coordinación.
Síndrome de Leigh es una enfermedad rara y progresiva donde las mitocondrias no pueden usar el oxígeno del cuerpo lo suficientemente rápido. La acumulación de oxígeno en los tejidos puede provocar daños y, en última instancia, la muerte celular. Los niños con síndrome de Leigh a menudo mueren dentro de los primeros años de vida. Solo alrededor del 20 por ciento llega a los 20 años.
Típicamente, todos menos 2 por ciento del oxígeno inhalado termina en las mitocondrias del cuerpo, famosas como la ‘potencia’ de la célula debido a su capacidad para usar oxígeno para la producción de energía. Pero en regiones de gran altitud, el cuerpo cambia de modo que el oxígeno es no tan fácilmente entregado del torrente sanguíneo a los tejidos.
En un innovador 2016 experimentolos investigadores encontraron que para los modelos de ratones de síndrome de Leigh, vivir en un entorno de bajo oxígeno no solo evita el daño cerebral; También lo invierte. Más estudios sobre ratones en 2017 y 2019 confirmó esos resultados notables.
No está claro si los humanos con síndrome de Leigh responden de la misma manera a los entornos de bajo oxígeno. Pero el bioquímico Isha Jain de la Universidad de California en San Francisco (UCSF) y sus colegas ya están explorando una forma de imitar esos efectos farmacéuticamente.
A diferencia de dormir en una cámara hipobárica, como lo hacen algunos atletas cuando entrenan para eventos de gran altitud, un medicamento que engaña al cuerpo para que funcione como lo haría en las montañas podría funcionar prácticamente todo el día, dejando a una persona libre para seguir su habitual. negocio, dentro o fuera.
“No es práctico que cada paciente con esta enfermedad se mude a las montañas”, dice Jain, autor de los tres documentos, así como en el estudio actual.
“Pero este medicamento podría ser una forma controlada y segura de aplicar los mismos beneficios a los pacientes”.
Jain anteriormente fue consultora de Maze Therapeutics, que patrocinó este estudio de hipoxistat, y tiene patentes relacionadas con la terapia de hipoxia.
Ella y sus colegas plantearon la hipótesis de que al hacer que los glóbulos rojos tengan más oxígeno en el torrente sanguíneo, como lo hacen en entornos de gran altitudla cantidad de oxígeno descargado en los tejidos del cuerpo se reduciría.
En 2017, investigadores encontró Un fármaco, llamado GBT-440 o voxelotor, que aumenta la afinidad de la proteína de los glóbulos rojos hemoglobina para unirse al oxígeno.
Cuando Jain y su equipo, liderados por el bioquímico Skyler Blume, incubaron glóbulos rojos humanos con GBT-440, notaron que las células aumentaron su afinidad por la hemoglobina en un 75 por ciento.
Envalentonados por sus resultados, los investigadores encontraron otro compuesto como GBT-440 y lo llamaron hipoxystat.
Los ratones con síndrome de Leigh que fueron tratados con hipoxistato mostraron una reducción significativa en el daño cerebral, mostrados por los marcadores verdes de las lesiones en la imagen a continuación.
Incluso en etapas posteriores de la enfermedad, una dosis diaria de este medicamento extendió mucho la vida útil del ratón y revirtió un daño extenso en el cerebro.
“Esta capacidad de revertir la patología avanzada posiciona hipoxystat y compuestos relacionados como candidatos terapéuticos prometedores para enfermedades mitocondriales, donde el diagnóstico e intervención tempranos a menudo son desafiantes”, los autores del estudio concluir.
El equipo de investigación ahora está explorando una versión de segunda generación de hipoxystat que podría traducirse mejor en modelos de primates o humanos ensayos clínicos.
“Las terapias basadas en gas para la enfermedad son realmente únicas, y poder embotellarlas en drogas es un concepto nuevo e inusual”. dice Jain. “Estamos emocionados de ver a dónde nos lleva esta estrategia prometedora”.
El estudio fue publicado en Celúla.