El interruptor de proteína se pone en caliente los tumores fríos

Una proteína conocida desde hace mucho tiempo por su papel en la producción de células sanguíneas ha sido desenmascarada como un regulador maestro de la respuesta inmune en el cáncer, ofreciendo un posible cambio de juego para tumores hepáticos previamente no tratables.

En una impresionante inversión de las expectativas científicas, los investigadores de Stanford Medicine han descubierto que la eritropoyetina (EPO), identificada hace casi 40 años para estimular la producción de glóbulos rojos, en realidad juega un papel fundamental en la supresión de la capacidad del sistema inmune para combatir el cáncer.

El estudio innovador, Publicado el 24 de abril en Sciencerevela que el bloqueo de EPO transforma los tumores de hígado “fríos” anteriormente resistentes al inmune en ratones en tumores “calurosos” llenos de células inmunes que luchan contra el cáncer. Cuando este enfoque se combinó con la inmunoterapia existente, los resultados fueron notables.

“Este es un avance fundamental en nuestra comprensión de cómo el sistema inmunitario se apaga y está en cáncer”, dijo Edgar Engleman, MD, PhD, profesor de patología y medicina en Stanford y autor principal de la investigación. “No podría estar más entusiasmado con este descubrimiento, y espero que los tratamientos que se dirigen al mecanismo que descubrimos avanzarán rápidamente a los ensayos en humanos”.

Los hallazgos resuelven un misterio que ha desconcertado a los investigadores de cáncer durante más de una década. En 2007, la FDA requirió una advertencia de caja negra sobre medicamentos EPO advirtiendo contra su uso en pacientes con cáncer después de que los estudios mostraron que aceleraron el crecimiento tumoral. Hasta ahora, los científicos no podían explicar por qué.

El equipo de investigación, dirigido por el científico básico de la investigación de la vida, David Kung-Chun Chiu, PhD, descubrió que en los tumores “fríos”, las células cancerosas producen y secretan EPO, lo que se une a los receptores en células inmunes llamadas macrófagos. Estos macrófagos cambian a un papel inmunosupresor, evitando que las células T que matan el cáncer atacen el tumor.

Cuando los investigadores bloquearon esta vía EPO en ratones con cáncer de hígado y la combinaron con inmunoterapia anti-PD-1 (similar al medicamento Keytruda utilizado en humanos), los resultados fueron dramáticos. Si bien los ratones no tratados vivieron menos de ocho semanas, todos los ratones que recibieron el tratamiento combinado sobrevivieron durante la duración del experimento de 18 semanas, con regresión tumoral completa en la mayoría de los casos.

“Es simple”, explicó Engleman. “Si elimina esta señalización de EPO, ya sea bajando los niveles de hormonas o al bloquear los receptores en los macrófagos, no solo obtiene una reducción en el crecimiento tumoral, sino que obtiene la regresión tumoral junto con la sensibilidad al tratamiento anti-PD-1”.

El descubrimiento tiene implicaciones significativas para el tratamiento del cáncer humano. Muchos cánceres agresivos, incluida la mayoría de los tumores de hígado, páncreas, colon, mama y próstata, muestran resistencia a las inmunoterapias actuales precisamente porque son “fríos”, carecen de suficiente infiltración de células inmunes.

El análisis del equipo de Stanford de las bases de datos existentes confirmó que los niveles elevados de EPO se correlacionan con una supervivencia más pobre en múltiples tipos de cáncer, incluidos los cánceres de hígado, riñón, mama, colon y piel.

Mecánicamente, los investigadores encontraron que EPO funciona a través de una vía de señalización compleja que involucra una proteína llamada NRF2 (factor nuclear con el factor 2 relacionado con la eritroide 2), que impulsa los cambios en los macrófagos que los hacen inmunosupresivos. Esta nueva comprensión proporciona múltiples objetivos potenciales para el desarrollo de fármacos.

El Dr. Priscilla N. Kelly, en un artículo de perspectiva acompañante en Science, señaló que la vía del receptor EPO/EPO “puede actuar como un cambio para alternar la inmunidad del cáncer”, destacando la importancia potencial de este hallazgo para futuros tratamientos.

Hay desafíos por delante. La orientación no específica de EPO podría causar anemia, aunque Engleman especula que esto podría ser una compensación aceptable para la terapia efectiva del cáncer. Un enfoque alternativo que se está explorando es bloquear selectivamente los receptores EPO solo en macrófagos dentro del entorno tumoral.

El trabajo representa un cambio de paradigma en la comprensión de la inmunología del cáncer. Si bien los investigadores del cáncer han estudiado durante mucho tiempo la hipoxia (condiciones bajas de oxígeno) en los tumores, nadie había conectado los puntos entre la hipoxia, la producción de EPO y la supresión inmune.

“La hipoxia en los tumores se ha estudiado durante décadas”, señaló Engleman. “Simplemente no amaneció a nadie, incluido yo, que EPO podría estar haciendo cualquier cosa en este contexto que no sea servir como un factor de crecimiento de glóbulos rojos”.

Mientras Engleman y su equipo trabajan en el diseño de tratamientos dirigidos a la señalización de EPO en cánceres humanos, el descubrimiento ofrece una nueva esperanza de tumores difíciles de tratar. Para los pacientes con cánceres resistentes a la inmunoterapia, esta proteína previamente pasada por alto podría tener la clave para convertir el propio sistema inmune de sus cuerpos contra su enfermedad.

“Sigo sorprendiéndome este hallazgo”, dijo Engleman. “No todos los tumores van a responder de la misma manera, pero soy muy optimista de que este descubrimiento conducirá a nuevas terapias de cáncer poderosas”.

El estudio fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud. Chiu es cofundador de ImmunEdge Inc. Engleman es fundador, accionista y miembro de la junta de ImmunEdge Inc.