En un avance impulsado por AlphaFold, los científicos han mapeado la estructura de la gran proteína que da forma al “colesterol malo”, un descubrimiento que podría ayudar a transformar la forma en que los investigadores y médicos tratan la principal causa de muerte en el mundo.
La carrera para revelar una proteína clave detrás de las enfermedades cardíacas ha sido durante mucho tiempo un objetivo importante de salud pública y un problema científico persistente.
Para los profesores asistentes Zachary Berndsen y Keith Cassidy de la Universidad de Missouri (Mizzou), también fue personal. Ambos tienen antecedentes familiares de enfermedades cardíacas, un recordatorio de lo que está en juego en su trabajo para comprender mejor y, en última instancia, ayudar a tratar esta enfermedad mortal.
“Durante 50 años, la gente ha querido ver cómo era esta proteína”, dice Berndsen.
Esa proteína, apoB100, ha desafiado el mapeo no sólo porque es enorme (para una proteína), sino también porque se conecta con grasas y otras moléculas de maneras complicadas. ApoB100 forma la estructura molecular del “colesterol malo”, que los científicos conocen como lipoproteína de baja densidad (LDL).
El LDL es el principal transportador de grasa a través del torrente sanguíneo y un factor de riesgo clave para la enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD), la principal causa de muerte en el mundo. El descubrimiento de la estructura de su proteína clave prometió arrojar luz sobre cómo el colesterol malo se vuelve dañino dentro del cuerpo, brindando a los científicos una mejor oportunidad de desarrollar formas de prevenir y tratar la ASCVD. AlphaFold desempeña un papel central en este esfuerzo.
En Mizzou, el bioquímico Berndsen utilizó por primera vez la microscopía crioelectrónica (crio-EM) para capturar imágenes de partículas de LDL. Las imágenes no eran lo suficientemente nítidas como para mapear la estructura de apoB100 con precisión atómica, por lo que el físico colaborador de Berndsen, Cassidy, recurrió a AlphaFold. Lo usó para generar predicciones de resolución atómica de la estructura de la proteína y luego refinó esas formas predichas comparándolas con los datos de imágenes crio-EM.
Abordar el problema utilizando microscopía crio-EM y Alphafold es lo que desencadenó este avance, dice Cassidy: “AlphaFold jugó un papel profundo en este descubrimiento, proporcionando la materia prima para interpretar nuestra estructura experimental de una manera que antes era francamente imposible”.
El modelo resultante reveló la proteína clave del colesterol malo con notable detalle: una capa en forma de jaula que envuelve cada partícula de LDL, incluido un cinturón en forma de cinta que mantiene la partícula intacta en el torrente sanguíneo. Conocer esta estructura abre nuevas posibilidades para prevenir, diagnosticar y tratar el colesterol alto y la ASCVD, incluidas terapias que podrían atacar el LDL con mayor precisión. Es difícil exagerar el beneficio potencial para la salud global.
Si bien estas aplicaciones llevarán tiempo, revelar la estructura de apoB100 es un logro histórico y profundamente satisfactorio para Berndsen. “Fue la primera estructura que revisé con AlphaFold la semana que estuvo disponible, y la primera proteína que quería observar con nuestra máquina crio-EM de dos pisos”, dice. “Resolver la estructura de apoB100 fue un sueño hecho realidad”.