Los fracasos de los medicamentos para la depresión pueden haber atribuido a algo equivocado

Los ratones bajo estrés se rinden más rápido. Dejan de nadar, dejan de luchar. Es una burda representación de la desesperación, pero durante décadas así ha sido como los investigadores examinan los antidepresivos. Y durante décadas, un objetivo cerebral prometedor siguió fallando en la prueba en humanos, a pesar de que funcionó maravillosamente en roedores.

El objetivo era el receptor de neuroquinina-1 o NK1R. A principios de la década de 2000, después de que fármacos como el aprepitant fracasaran en los ensayos clínicos, la mayoría de los investigadores concluyeron que la biología estaba equivocada. Los científicos de la Universidad de Corea ahora dicen que el problema fue la química.

En un estudio publicado en Experimental & Molecular Medicine, el equipo informa que los inhibidores estructuralmente novedosos de NK1R reducen el comportamiento depresivo y la inflamación cerebral en ratones. La clave no era abandonar el objetivo. Fue abandonar una característica química que casi todos los medicamentos anteriores compartían.

Un andamio, muchos fracasos

La mayoría de los antagonistas NK1R anteriores contenían algo llamado grupo 3,5-bis-trifluorometilfenilo. Ese motivo ayuda a que los fármacos se adhieran firmemente al receptor, pero también puede crear problemas en otros lugares, afectando la forma en que el cuerpo metaboliza los compuestos o cómo interactúan con otras proteínas.

El equipo de la Universidad de Corea lo eliminó por completo. Utilizando el aprendizaje automático para examinar millones de moléculas, identificaron candidatos con estructuras fundamentalmente diferentes. Se destacó uno, denominado compuesto n.° 15.

Vinculó NK1R de una manera distinta y funcionó en múltiples modelos de mouse. Los animales expuestos al aislamiento social, estrés por inmovilización o desafíos inflamatorios mostraron menos inmovilidad en las pruebas de comportamiento. No se dieron por vencidos tan rápido. Al mismo tiempo, los marcadores de neuroinflamación disminuyeron en regiones del cerebro relacionadas con el estado de ánimo, incluida la corteza frontal y el hipocampo.

Ese efecto antiinflamatorio es importante. La inflamación crónica es una de las razones por las que algunos pacientes no responden a los antidepresivos estándar como los ISRS.

“Nuestros hallazgos sugieren que los antagonistas estructuralmente distintos identificados en este estudio exhiben efectos similares a los de los antidepresivos, lo que proporciona evidencia renovada para una mayor exploración del antagonismo de NK1R como estrategia terapéutica para el TDM”, explica Hong-Rae Kim.

Un ajuste diferente

Los modelos informáticos revelaron que el compuesto nº 15 forma un enlace de hidrógeno único dentro del bolsillo del receptor, que los fármacos más antiguos no podían gestionar. Esa interacción alterada puede explicar por qué produce efectos que la generación anterior no produjo.

El estudio no afirma que los antagonistas de NK1R estén listos para los pacientes. Los resultados provienen enteramente de modelos animales, y la traducción a humanos ha sido el cementerio de muchos medicamentos para la depresión. La seguridad y la farmacocinética siguen siendo desconocidas. Si estos compuestos superarían a los tratamientos existentes es una cuestión abierta.

Pero la obra replantea una decepción de 20 años. Cuando una clase de medicamento falla clínicamente, es fácil asumir que el objetivo biológico fue un espejismo. Esto sugiere que las propias moléculas podrían haber sido el factor limitante.

Para la investigación de la depresión, esa no es una distinción pequeña. A veces, el progreso puede no provenir del descubrimiento de nuevos objetivos, sino de aprender a interrogar a los antiguos con mejor química.

DOI: https://doi.org/10.1038/s12276-025-01576-0