Cada tableta de Wegovy contiene dos historias activas. Está la semaglutida, la célebre molécula que imita una hormona intestinal y silenciosamente persuade a tu cerebro para que deje de querer segundos. Y luego está el salcaprozato de sodio, un compuesto del que la mayoría de los pacientes nunca han oído hablar, que realiza el poco glamoroso trabajo de transportar la semaglutida a través de la pared del estómago hasta el torrente sanguíneo. Sin él, la píldora simplemente no funcionaría. La semaglutida, abandonada a su suerte en el caos ácido del intestino, sería destruida antes de llegar a la circulación.
SNAC, como lo llaman los farmacólogos, ha estado discretamente presente en las formulaciones de medicamentos orales durante años. Cuenta con la aprobación de la FDA, tiene el estatus de “generalmente considerado seguro” y hasta hace poco atrajo poco escrutinio científico propio.
Ahora, un equipo de la Universidad de Australia del Sur ha hecho algo que nadie había hecho antes: rastrear lo que sucede en el intestino cuando se ingiere SNAC repetidamente, día tras día, durante tres semanas. Lo que encontraron no es prueba de daño. Pero es el tipo de hallazgo que te hace preguntarte qué más podría estar viajando durante el viaje y qué podría estar haciendo mientras está allí. Amin Ariaee, investigador de doctorado en la Facultad de Farmacia y Ciencias Biomédicas, y sus colegas administraron a ratas dosis diarias de SNAC solo, semaglutida sola o la combinación, luego examinaron su microbiota intestinal, hígado, química fecal y sangre en busca de marcadores de inflamación. Las dosis se calcularon para aproximarse a las exposiciones terapéuticas humanas.
Los resultados de la microbiota fueron sorprendentes. No de la manera que suele preocupar a los científicos.
SNAC no redujo la gran cantidad de especies microbianas, la métrica que los investigadores suelen utilizar para medir la salud intestinal. La diversidad general se mantuvo estable. Lo que cambió significativamente fue la composición, el equilibrio entre quién vive allí y qué está haciendo. Dos familias de bacterias que fermentan la fibra dietética y producen ácidos grasos protectores de cadena corta, Muribaculaceae y Bacteroidaceae, se agotaron en un 62 por ciento y un 77 por ciento respectivamente en el grupo que solo tomó SNAC en comparación con los controles. Mientras tanto, las Desulfovibrionaceae, una familia asociada con enfermedades inflamatorias, se expandieron aproximadamente siete veces. El butirato fecal, el ácido graso que alimenta las células que recubren el colon y mantiene intacta la pared intestinal, cayó un 77 por ciento.
Aquí está el problema de la desaparición del butirato. No es sólo una molécula de combustible; es estructural. Los colonocitos (las células que forman el revestimiento intestinal) dependen de él para mantener las uniones estrechas que impiden que compuestos no deseados se filtren del intestino al torrente sanguíneo. Cuando cae el butirato, esas uniones se debilitan. Los productos bacterianos, incluidos los lipopolisacáridos de las paredes celulares de los microbios intestinales, pueden pasar a la circulación portal y llegar al hígado. Eso puede explicar otro de los hallazgos del estudio: las ratas tratadas con SNAC mostraron un aumento del 12,9 por ciento en el peso del hígado y una reducción del 30 por ciento en la masa del ciego, la cámara intestinal donde ocurre la mayor parte de la fermentación microbiana. No se observaron cambios en ratas que recibieron semaglutida sola.
Las lecturas de citoquinas en plasma agregaron otra capa. El TNF-alfa, un marcador central de inflamación sistémica, se elevó en un 70 por ciento en el grupo SNAC. Los animales que recibieron la combinación semaglutida-SNAC mostraron un aumento del 25 por ciento en la interleucina-6 y, más inesperadamente, una supresión del 85 por ciento del factor neurotrófico derivado del cerebro, una proteína involucrada en la neuroplasticidad y la función cognitiva. Ariaee tiene cuidado sobre qué hacer con ese último hallazgo. “Si bien SNAC permite tomar semaglutida en forma de tableta”, dice, “nuestro estudio encontró que también se asocia con cambios en bacterias intestinales potencialmente dañinas, marcadores inflamatorios elevados y agotamiento de proteínas relacionadas con el deterioro cognitivo. Estos hallazgos justifican una mayor investigación”.
El mecanismo que propone el equipo funciona más o menos así. La mayor parte del SNAC que se traga nunca llega al estómago. La semaglutida oral alcanza sólo entre el 0,4 y el 1 por ciento de biodisponibilidad; el resto del fármaco se pierde y el SNAC que le permitió actuar pasa, en gran parte intacto, al intestino delgado y al colon. Allí, sus propiedades disruptivas de la membrana, que en el estómago sirven para abrir vías para la absorción de fármacos, pueden continuar actuando sobre las comunidades microbianas densamente colonizadas en la parte inferior del intestino. Básicamente, SNAC tiene una segunda carrera en el sector downstream, para la cual nadie la diseñó.
Nada de esto significa que las pastillas sean peligrosas. Paul Joyce, autor principal del estudio, es preciso acerca de los límites de lo que muestran los datos. “Nuestros hallazgos no prueban que SNAC cause daño en humanos”, afirma. “Sin embargo, sí muestran que el ingrediente que permite que estas tabletas funcionen puede tener efectos biológicos adversos más allá de la absorción del fármaco”. El estudio utilizó ratas sanas, no humanos ni personas con obesidad o diabetes. Seis animales por grupo es una muestra pequeña. La ventana de 21 días es suficiente para captar la reestructuración de la microbiota, pero no para decir si los cambios persisten o se revierten cuando se detiene el tratamiento.
Lo que sí hace el estudio es cerrar una brecha extraña. SNAC se ha utilizado en suplementos orales de vitamina B12 durante años. Está bien establecido. Pero nunca ha sido examinado sistemáticamente en un modelo in vivo por sus efectos en el ecosistema intestinal, lo cual es, desde cualquier medida razonable, una brecha de conocimiento significativa para un compuesto que ahora se utiliza diariamente a largo plazo por cientos de millones.
La obesidad afecta aproximadamente a una de cada ocho personas en todo el mundo. En Estados Unidos, el 43 por ciento de los adultos vive con esta afección. La FDA aprobó una tableta oral de Wegovy a finales del año pasado, con la expectativa de que su conveniencia ampliará sustancialmente un mercado ya creciente para las terapias con GLP-1. “Estos medicamentos normalmente se toman a diario y, a menudo, durante períodos prolongados”, dice Joyce. “A medida que su uso se expande globalmente, se vuelve cada vez más importante evaluar todos los componentes de estas terapias, no sólo el compuesto activo”.
Los investigadores piden estudios más prolongados, modelos de enfermedades y mediciones directas de la permeabilidad intestinal para establecer si las correlaciones observadas reflejan un daño biológico genuino. Mientras tanto, los formuladores farmacéuticos están comenzando a explorar lo que llaman sistemas de administración de fármacos activos en el microbioma, enfoques alternativos a la administración de péptidos orales diseñados para lograr la absorción gástrica sin alterar las comunidades microbianas que se encuentran más adelante en el tracto digestivo. Queda por ver si ese esfuerzo da frutos lo suficientemente pronto como para ser importante para la generación actual de fármacos orales GLP-1. SNAC, por ahora, está haciendo su trabajo. La pregunta que se hacen ahora los investigadores es si está haciendo algo más.
Enlace del estudio: https://pdf.sciencedirectassets.com/271103/1-s2.0-S0168365926X20016/1-s2.0-S0168365926001136/main.pdf
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