Según una nueva investigación, ciertas variantes genéticas, portadas por alrededor del 10 por ciento de la población, podrían estar haciendo que los tratamientos con GLP-1 para la diabetes tipo 2 (como Ozempic y Wegovy) sean menos efectivos.
Estos tratamientos llevan el nombre de la hormona péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) que simulan. En el caso de la diabetes, eso significa regular el azúcar en sangre aumentando la insulina y ralentizando la digestión.
Sin embargo, el impacto de los fármacos GLP-1 en personas con diabetes tipo 2 puede variar considerablemente. El equipo internacional de investigadores detrás del nuevo estudio quería ver si la genética podría tener algo que ver.
Para investigar, el equipo se centró en una enzima llamada PAM (abreviatura de peptidilglicina alfa-amidante monooxigenasa) y el gen que la codifica.
Aproximadamente 1 de cada 10 personas porta variantes en el gen PAM que pueden interferir con la activación de hormonas, incluido el GLP-1. Las variantes de PAM también son más comunes en personas con diabetes.
“Cuando trato a pacientes en la clínica de diabetes, veo una enorme variación en la respuesta a estos medicamentos basados en GLP-1 y es difícil predecir esta respuesta clínicamente”, dice el endocrinólogo Mahesh Umapathysivam, de la Universidad de Adelaida en Australia.
“Este es el primer paso para poder utilizar la composición genética de alguien para ayudarnos a mejorar el proceso de toma de decisiones”.
En su análisis, los investigadores compararon a 19 personas con la variante del gen PAM p.S539W con 19 controles emparejados, estudiando cómo sus cuerpos toleraban el consumo de una bebida azucarada.
Sorprendentemente, aquellos con la variante mostraron una abundancia de GLP-1 en su sistema. Resultó que p.S539W estaba creando resistencia al GLP-1, impidiendo que el cuerpo procesara adecuadamente la hormona.
“A pesar de que las personas con la variante PAM tienen niveles circulantes más altos de GLP-1, no hemos observado evidencia de una mayor actividad biológica”, afirma la endocrinóloga Anna Gloyn, de la Universidad de Stanford.
“No estaban reduciendo sus niveles de azúcar en sangre más rápidamente. Se necesitaba más GLP-1 para tener el mismo efecto biológico, lo que significa que eran resistentes al GLP-1”.
Este cambio fue tan inesperado que los investigadores realizaron más pruebas en modelos de ratón con el gen PAM desactivado. Esto significó que no había enzima PAM, y los ratones también desarrollaron signos de resistencia al GLP-1, y el azúcar en la sangre no se regulaba a pesar de los niveles elevados de GLP-1.
El equipo tampoco se quedó ahí. El siguiente paso fue analizar ensayos clínicos que abarcaron un total de 1.119 participantes, para ver si las personas con variaciones específicas de PAM reaccionaban de manera menos favorable a los fármacos GLP-1.
Una vez más, los hallazgos respaldaron la idea de que estas variantes genéticas conducen a la resistencia al GLP-1: aquellos que tenían las variantes estándar del gen PAM reaccionaron mejor a la medicación con GLP-1 que aquellos que no las tenían. Esta conexión no se observó con los otros medicamentos para la diabetes probados.
Aquí hay mucho margen para futuras investigaciones. Aún es necesario investigar los mecanismos exactos que impiden que los fármacos GLP-1 tengan efecto.
Los investigadores también podrían analizar la relación entre los genes PAM y los medicamentos GLP-1 recetados para bajar de peso, lo que normalmente significa una dosis más alta.
Potencialmente, las pruebas genéticas ahora podrían ayudar a determinar si los tratamientos con GLP-1 funcionarán o no en personas con diabetes tipo 2, lo que significa que se desperdicia menos tiempo y dinero en medicamentos que no serán efectivos.
También podría haber oportunidades para que los medicamentos GLP-1 se modifiquen de alguna manera para evitar los impactos de estas variaciones del gen PAM, pero aún es temprano en ese sentido.
Relacionado: Dejar de tomar medicamentos GLP-1 provoca la recuperación de peso 4 veces más rápido que terminar el ejercicio
“Es muy común que las compañías farmacéuticas recopilen datos genéticos de sus participantes”, dice Gloyn.
“Para los medicamentos GLP-1 más nuevos, sería útil observar si existen variantes genéticas, como las variantes en PAM, que expliquen la mala respuesta a sus medicamentos”.
“Hay toda una clase de medicamentos que son sensibilizadores a la insulina, por lo que tal vez podamos desarrollar medicamentos que permitan a las personas sensibilizarse al GLP-1 o encontrar formulaciones de GLP-1, como las versiones de acción más prolongada, que eviten la resistencia al GLP-1”.
La investigación ha sido publicada en Genome Medicine.