Se suponía que los hígados no formarían parte del experimento. Joshua Lipschutz y su equipo de la Universidad Médica de Carolina del Sur estaban estudiando algo completamente distinto: ejecutar un modelo en ratón de enfermedad renal diabética, comprobando si el formoterol, un medicamento para el asma que existe desde hace décadas, podría frenar el daño renal que tan a menudo afecta a los pacientes con diabetes tipo 2. Los resultados renales fueron alentadores. Pero cuando los investigadores examinaron el tejido circundante, notaron algo que no tenía una explicación obvia. Los hígados de los ratones tenían un aspecto diferente. Mejor, de hecho. Los depósitos de grasa que deberían haberse acumulado después de meses de una dieta alta en grasas, en muchos casos, se habían eliminado.
“De manera algo inesperada, descubrimos que el daño hepático también se revirtió”, dijo Lipschutz. Fue el tipo de hallazgo que tiende a permanecer en un cuaderno por un tiempo antes de que alguien decida si es real.
La enfermedad del hígado graso es, desde cualquier punto de vista, uno de los problemas de salud pública silenciosamente catastróficos del siglo XXI. La forma avanzada, la esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica, o MASH, afecta a cientos de millones de personas en todo el mundo, casi todas con diabetes tipo 2, obesidad o ambas. La grasa se acumula en las células del hígado, luego desencadena inflamación, luego fibrosis y luego, en algunos pacientes, el colapso estructural total del hígado que termina en el trasplante o la muerte. Hasta hace muy poco no había ningún medicamento aprobado para tratarlo. Ahora existen dos, pero ambos ofrecen sólo un alivio moderado. La tubería, por decirlo suavemente, no está exactamente al ras.
Lo que hace que lo que el equipo de Lipschutz encontró sea bastante intrigante. El formoterol no es un fármaco nuevo. Se prescribe para el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica desde hace aproximadamente 35 años. Su perfil de seguridad es bien conocido. Es barato. Y en ratones, parece hacer algo que los medicamentos MASH aprobados no hacen: revertir el daño, no simplemente retardarlo.
Acelerando las mitocondrias
El estudio de seguimiento, publicado en npj Metabolic Health and Disease, fue diseñado para probar adecuadamente el hallazgo del hígado. Los ratones fueron alimentados con una dieta alta en grasas durante 16 semanas para desarrollar el hígado graso y luego fueron tratados con formoterol durante cuatro semanas. La esteatosis, es decir, la acumulación patológica de grasa en las células del hígado, se resolvió en gran medida. “Esto en realidad revirtió la patología en múltiples niveles diferentes”, dijo Lipschutz. Las puntuaciones de actividad que combinan carga de grasa, inflamación y distensión celular disminuyeron significativamente en los animales tratados en comparación con los controles. El análisis de lípidos confirmó disminuciones en varias clases específicas de grasas, incluidos los triacilglicéridos, que son particularmente relevantes para la enfermedad metabólica del hígado.
El mecanismo, o lo que parece hasta ahora, involucra a las mitocondrias. En las células sanas del hígado, las mitocondrias queman grasa. En MASH, esa maquinaria empieza a fallar; las mitocondrias se vuelven cada vez menos efectivas y la grasa se acumula en parte porque no hay nada que la queme de manera eficiente. Al parecer, el formoterol revierte esto. Los niveles de PGC-1 alfa, el principal regulador de la biogénesis mitocondrial, se elevaron significativamente en los animales tratados. También lo eran las proteínas de la cadena de transporte de electrones. La microscopía electrónica mostró más mitocondrias por célula. “Parecía que el formoterol estaba rescatando la lesión al aumentar la biogénesis mitocondrial”, explicó Lipschutz. “En cierto modo acelera las mitocondrias para que funcionen mejor”. La secuenciación de ARN añadió textura a esta imagen: los genes relacionados con la fosforilación oxidativa estaban regulados positivamente; Se suprimieron los genes relacionados con la síntesis de lípidos, la inflamación y las proteínas de andamiaje implicadas en la cicatrización del hígado.
El equipo también probó formoterol en una línea celular de hígado humano, células HepaRG, exponiéndolas al tipo de ácidos grasos típicos de una dieta occidental. Las células tratadas con grasa y formoterol acumularon muchos menos lípidos que las que recibieron grasa sola y mostraron un consumo de oxígeno notablemente mayor, lo que sugiere que el fármaco estaba estimulando la actividad metabólica a nivel celular.
Casi 60.000 pacientes después
Luego vinieron los datos humanos, que es donde las cosas se ponen realmente interesantes. Los investigadores realizaron un análisis retrospectivo de casi 60.000 pacientes con MASH en la base de datos TriNetX, comparando aquellos agonistas beta-2 de acción prolongada ya recetados para afecciones respiratorias con controles comparables. Durante una mediana de seguimiento de dos años, los pacientes que tomaron los medicamentos tuvieron tasas significativamente más bajas de cirrosis, acumulación peligrosa de líquido en el abdomen, sangrado por várices esofágicas, infecciones bacterianas de ese líquido, insuficiencia renal por enfermedad hepática y muerte por cualquier causa. Se utilizó el emparejamiento por puntuación de propensión en 45 variables para tratar de controlar los factores de confusión obvios, aunque Lipschutz es el primero en reconocer que se trata de datos observacionales. Muestra asociación, no causalidad.
“No todo lo que funciona en ratones funciona en humanos”, afirmó. Quedan grandes salvedades. Los resultados en ratones utilizaron formoterol inyectado en dosis sustancialmente más altas que las que suelen recibir los pacientes asmáticos. Se desconoce si la administración inhalada llega al hígado en concentraciones suficientes para producir estos efectos. No se ha establecido cómo sería la dosis óptima para la enfermedad metabólica en un ser humano. Y el formoterol conlleva riesgos cardiovasculares reales en dosis sistémicas altas, incluyendo frecuencia cardíaca y presión arterial elevadas, aunque los estudios de toxicidad muestran un amplio margen de seguridad en dosis clínicas típicas.
Actualmente, el equipo de Lipschutz está inscribiendo pacientes en un ensayo aleatorio de 36 semanas. El enfoque principal es la enfermedad renal diabética, pero dado que más del 60% de los pacientes con esa afección también tienen MASH, los resultados hepáticos, incluidas las puntuaciones de fibrosis y las mediciones de la rigidez del hígado, se están rastreando simultáneamente. “Así que es un estudio de dos por uno”, dijo. Los medicamentos MASH aprobados actualmente, resmetirom y semaglutida, funcionan mediante diferentes mecanismos y tienen diferentes perfiles de efectos secundarios; Reutilizar algo que ya está en el mercado podría, si la prueba funciona, avanzar considerablemente más rápido que desarrollar un nuevo compuesto desde cero. “Si se puede reutilizar algo que está aprobado y que ya se utiliza de forma segura, ese es nuestro sueño como médicos científicos”, dijo Lipschutz.
La historia más amplia aquí, detrás de la biología del hígado, es sobre lo que sucede cuando los investigadores siguen señales inesperadas. El ensayo renal nunca tuvo como objetivo responder preguntas sobre el metabolismo de las grasas. Los datos sobre el hígado surgieron de manera lateral, casi como un hallazgo molesto, y resultó ser el resultado más interesante. Ya sea que el formoterol finalmente se convierta en un tratamiento para MASH o no, la vía que está activando, esencialmente obligando a las células del hígado a reconstruir su maquinaria metabólica y quemar grasa de manera más eficiente, apunta hacia un mecanismo que merece seria atención. El hígado tiene formas de rescatarse a sí mismo, si se le da el estímulo adecuado. La pregunta ahora es si un inhalador de hace décadas puede proporcionarlo.
DOI: 10.1038/s44324-026-00108-2
Preguntas frecuentes
¿Podrían las personas con asma que toman formoterol estar protegiendo ya su hígado sin saberlo?
Posiblemente, y los datos retrospectivos así lo indican. En el análisis de casi 60.000 pacientes de MASH, aquellos a los que ya se les habían recetado agonistas beta-2 de acción prolongada para afecciones respiratorias tenían tasas más bajas de complicaciones hepáticas graves que los controles comparables que no los tomaban. Se trata de un hallazgo observacional, no de una prueba de causalidad, pero es el tipo de señal que sugiere que el fármaco puede estar haciendo algo más que abrir las vías respiratorias en pacientes que lo toman regularmente.
¿Por qué un fármaco diseñado para los pulmones tendría algún efecto sobre el hígado?
El receptor adrenérgico beta-2 que activa el formoterol no es exclusivo del músculo de las vías respiratorias. También está presente en las células del hígado, e investigaciones anteriores demostraron que los ratones diseñados para carecer de él en el hígado desarrollan peor hígado graso con una dieta alta en grasas. Activarlo parece desencadenar la biogénesis mitocondrial, lo que esencialmente incita a las células a construir más maquinaria generadora de energía que tiende a deteriorarse en las enfermedades metabólicas. El receptor parece actuar como una especie de regulador metabólico en múltiples órganos, no solo como un broncodilatador.
¿En qué se diferencia esto de los medicamentos MASH ya aprobados?
Los dos tratamientos aprobados, resmetirom y semaglutida, pueden mejorar los marcadores hepáticos en algunos pacientes, pero ninguno ha demostrado revertir la patología hepática establecida en la forma en que los experimentos con ratones sugieren que podría hacerlo el formoterol. Lipschutz describe que los medicamentos existentes para la enfermedad renal, en el mejor de los casos, ralentizan la progresión. Los datos en animales aquí mostraron una reversión a nivel histológico, ultraestructural y funcional, lo cual es una afirmación significativamente más sólida, aunque aún debe demostrarse en personas.
¿Qué impediría que esto se utilice como tratamiento MASH en este momento?
Varias cosas. Los datos más sólidos provienen de ratones y las dosis utilizadas fueron considerablemente más altas que las de un inhalador estándar para el asma. No se sabe si la administración inhalada llega al hígado en concentraciones suficientes para producir estos efectos, o cuál sería la dosis correcta para la enfermedad metabólica. También existen riesgos cardiovasculares reales en dosis sistémicas altas. Actualmente se está inscribiendo un ensayo aleatorio en humanos y, hasta que se obtengan los resultados, los médicos no tienen la base de evidencia que necesitarían para prescribirlo específicamente para la enfermedad hepática.
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