La mayoría de nosotros probablemente estemos caminando con ellos en este momento. Pequeños grupos de células anormales, ubicadas dentro de un páncreas por lo demás sano, que portan las mismas mutaciones genéticas que marcan las primeras etapas de uno de los cánceres más letales conocidos. Las neoplasias intraepiteliales pancreáticas, o PanIN, resultan ser casi universales en adultos, detectadas en más del 60 por ciento de los páncreas de donantes estudiados en la Universidad de Michigan, incluidos donantes jóvenes de veintitantos años. Y, sin embargo, el cáncer de páncreas sigue siendo relativamente raro. Claramente, algo está frenando estas lesiones. Los investigadores han sospechado durante mucho tiempo que la respuesta estaba en el tejido que rodea las células anormales. Tenían razón. Simplemente no de la forma que esperaban.
Un nuevo estudio publicado en Cancer Discovery ha cambiado radicalmente el modelo estándar de cómo se desarrollan las lesiones precancerosas, y los hallazgos tienen implicaciones reales para comprender quién podría estar en riesgo de progresar a una malignidad total.
En los tumores de páncreas establecidos, las células cancerosas hacen algo bastante inteligente: reclutan el tejido que las rodea para su causa. Los fibroblastos se remodelan en tipos agresivos que promueven el cáncer. Los macrófagos, los centinelas del sistema inmunológico, se agrupan estrechamente alrededor de las células tumorales y parecen ayudar en lugar de obstaculizar. Todo el entorno local, una región que los científicos denominan microambiente tumoral, se reorganiza para favorecer el crecimiento del tumor. La suposición, a primera vista razonable, era que este proceso comienza temprano. Que las lesiones PanIN, ubicadas en algún lugar en el camino entre las células normales y el cáncer franco, mostrarían un vecindario igualmente corrupto. Un microambiente “luz tumoral”, reducido pero reconocible.
No lo hicieron. “Resulta que el microambiente de estas lesiones precursoras es el mismo que el microambiente del páncreas normal”, dijo Marina Pasca di Magliano, codirectora del Centro Rogel y Blondy para el Cáncer de Páncreas de la Universidad de Michigan. “Las lesiones no han convencido a ninguna de las células que las rodean a cambiar. Eso no es lo que esperábamos. Esperábamos que los dos componentes, las células y el microambiente, evolucionaran al mismo tiempo. No lo hicieron”.
Esto es lo que los investigadores llaman evolución asincrónica. Las células epiteliales dentro de una lesión PanIN ya están en la mitad del camino hacia el cáncer (mostrando una señalización elevada de KRAS, activación temprana de la vía inflamatoria, patrones que se intensifican en el tejido tumoral real). Pero el estroma, esa comunidad circundante de fibroblastos, células inmunitarias y matriz extracelular, sigue siendo obstinadamente normal. Los dos compartimentos están desfasados, y esa brecha podría ser precisamente lo que impide que la mayoría de los PanIN se conviertan en malignidad.
Agujas en un pajar
Llegar a este hallazgo no fue sencillo. Las lesiones PanIN son microscópicas, dispersas escasamente a través del tejido que de otro modo sería normal, y estudiarlas en el contexto de pacientes con cáncer siempre ha introducido un problema de confusión: el propio cáncer altera el tejido circundante, haciendo imposible saber cómo es una zona precancerosa verdaderamente “normal”. La ventaja inusual del equipo de Michigan fue el acceso a más de 150 páncreas donados, órganos que no se necesitan para trasplantes, recolectados en asociación con Gift of Life Michigan. Procedían de individuos sanos de entre 20 y 70 años, lo que proporciona algo realmente raro en la investigación del cáncer: lesiones precancerosas en un contexto biológico normal.
Incluso con el tejido adecuado, el desafío técnico fue formidable. “Estas lesiones son como agujas en un pajar”, dijo el coautor principal Timothy Frankel, también del Centro Rogel and Blondy. “La forma anterior de ver esto era observar todo el pajar. Se obtiene mucha información sobre el heno y muy poca información sobre la aguja. Estas nuevas técnicas nos permiten centrarnos simplemente en la aguja para que podamos observar varias agujas utilizando la misma cantidad de potencia y recursos informáticos”. Las técnicas a las que se refiere Frankel son la transcriptómica espacial, que mapea la actividad genética en secciones de tejido preservando al mismo tiempo la ubicación física de cada célula, combinada con secuenciación de ARN unicelular y deconvolución computacional para separar las contribuciones de diferentes tipos de células dentro del mismo punto microscópico.
La imagen que surgió de todo esto fue sorprendente. En el tejido PanIN, las células plasmáticas se agrupan cerca del epitelio anormal (un patrón que no se observa en los tumores), mientras que los macrófagos, que en el cáncer establecido se amontonan alrededor de las células tumorales, tienden a permanecer a distancia. En el caso del cáncer franco, esa disposición cambia por completo. Una población de fibroblastos específica, caracterizada por una alta expresión de proteínas llamadas LRRC15, actina del músculo liso y LEF1 (un componente de la señalización WNT), aparece sólo en tejido maligno. En los PanIN, está esencialmente ausente. Los investigadores validaron estos hallazgos espaciales utilizando múltiples conjuntos de datos independientes y tinción a nivel de proteínas, y luego fueron más allá: en experimentos de cocultivo de laboratorio, los organoides cancerosos impulsaron la expresión de LEF1 en fibroblastos asociados al cáncer, pero no en fibroblastos pancreáticos normales, lo que sugiere que las propias células cancerosas están haciendo algo para reprogramar a sus vecinos estromales que las células PanIN aún no han logrado.
¿Qué podría apretar el gatillo?
“Es increíble ver cómo podemos descubrir los mecanismos celulares fundamentales de la etiología de la enfermedad combinando nuevos métodos computacionales y tecnologías de transcriptómica espacial de vanguardia”, dijo Elana Fertig de la Facultad de Medicina de la Universidad de Maryland, coautora correspondiente. “A través de un diseño de estudio cuidadoso, podemos utilizar la información espacial para comenzar a profundizar en la dinámica desconocida de la evolución del tumor pancreático”.
Lo que permanece desconocido es qué es lo que realmente rompe el estancamiento, qué presión externa o interna finalmente hace que el microambiente pase de ser un espectador neutral a un cómplice voluntario. Los investigadores señalan a los sospechosos habituales: inflamación crónica, pancreatitis, tabaquismo, edad y obesidad. Cualquiera o todos estos podrían, quizás, ser los que inclinen la balanza. La esperanza es que si los científicos pueden identificar qué factores estresantes son más importantes y cómo reprograman las células estromales alrededor de una lesión precancerosa, podría haber una ventana para intervenir antes de que ocurra la transición al cáncer. Identifique a alguien cuyo microambiente PanIN esté empezando a cambiar, y es posible que esté ante alguien con un riesgo realmente elevado, en lugar de uno de los millones de personas que silenciosamente padecen lesiones inofensivas de las que nunca se enterarán.
El equipo puso a disposición del público su conjunto de datos completo en un atlas interactivo (https://pascadimagliano-lab.github.io/PancAtlas/), invitando a otros investigadores a consultar los datos. Para una enfermedad cuyas tasas de supervivencia apenas se han movido en décadas, en parte porque rara vez se detecta a tiempo, comprender qué mantiene bajo control a la mayoría de las lesiones precursoras podría llegar a ser de gran importancia.
https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-25-2001
Preguntas frecuentes
Si la mayoría de las personas tienen precáncer de páncreas, ¿por qué el cáncer de páncreas no es más común?
Eso es esencialmente lo que este estudio se propuso explicar. El nuevo hallazgo sugiere que la clave es el tejido que rodea las células anormales: en las lesiones precancerosas, ese entorno circundante permanece en gran medida normal y no coopera con el crecimiento de la lesión como lo hace en los tumores establecidos. La mayoría de las lesiones parecen estancadas en este punto muerto, incapaces de conseguir el apoyo estromal que necesitarían para progresar. Lo que rompe ese enfrentamiento en la minoría de los casos que se convierten en cáncer sigue siendo un área activa de investigación.
¿Podría esto conducir a una forma de predecir quién desarrollará cáncer de páncreas?
Potencialmente sí, aunque la investigación se encuentra en una etapa inicial. La lógica es que si la progresión hacia el cáncer requiere un cambio específico en el microambiente tisular, entonces detectar ese cambio temprano podría señalar a las personas con un riesgo genuinamente elevado, a diferencia del grupo mucho más grande que silenciosamente porta lesiones precursoras benignas. La población de fibroblastos particular identificada en este estudio, marcada por la expresión de LRRC15 y LEF1, aparece solo en tejido maligno, lo que la convierte en un biomarcador candidato que vale la pena investigar más a fondo.
¿Cómo pudieron los investigadores estudiar algo tan microscópico en el tejido humano?
El estudio dependió de dos cosas: el acceso a más de 150 páncreas donados por personas sanas (a través de una asociación con la organización de obtención de órganos Gift of Life Michigan) y un conjunto de nuevas tecnologías de genómica espacial que pueden mapear la actividad genética en el tejido preservando al mismo tiempo la ubicación física de cada célula. Los métodos anteriores esencialmente trituraban todo el órgano para su análisis, perdiendo todo contexto espacial. El enfoque más nuevo permitió a los investigadores acercarse a las lesiones individuales y mapear sus vecindarios celulares con una precisión que antes no era posible.
¿Cuáles son los factores de riesgo que podrían empujar una lesión precancerosa hacia el cáncer?
Los investigadores aún no tienen una respuesta definitiva, pero los candidatos que destacan incluyen la inflamación crónica, la pancreatitis, el tabaquismo, la obesidad y la edad. La hipótesis de trabajo es que uno o más de estos factores estresantes podrían ser los que alteran el microambiente normalmente inactivo alrededor de una lesión precancerosa, desencadenando la reprogramación estromal que parece ser necesaria para la progresión maligna. Se planean estudios futuros para probar qué factores son más críticos.
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