Siete de cada diez. Esa es aproximadamente la proporción de personas que tienen placas amiloides que se acumulan silenciosamente en sus cerebros, una de las primeras firmas biológicas del Alzheimer, que no mostraron ningún deterioro cognitivo mensurable durante casi seis años de seguimiento cuidadoso. No declive gradual. No hay un deslizamiento sutil y difícil de detectar. Ninguno en absoluto. Es un hallazgo que probablemente debería recalibrar la forma en que la mayoría de nosotros imagina cómo se ve realmente el Alzheimer temprano, mucho antes de que aparezcan los síntomas.
La fase preclínica del Alzheimer se ha convertido en el terreno más disputado de la medicina. Este es el período, que a menudo abarca una década o más, antes de que la enfermedad se anuncie a la persona que vive con ella, cuando los biomarcadores traicionan lo que la mente aún no ha revelado. Aquí se prueban medicamentos, se hacen predicciones, se generan esperanzas y se frustran. Y ahora, publicado este mes en Alzheimer’s & Dementia, investigadores de la Universidad del Sur de California han presentado un argumento bastante inconveniente: la imagen convencional de esta fase, en la que todos se deslizan lentamente cuesta abajo a aproximadamente el mismo ritmo, es casi con certeza errónea.
Tres trayectorias, ni una pendiente lenta
El equipo analizó datos de dos estudios vinculados. El ensayo A4 inscribió a participantes que dieron positivo en la prueba de acumulación de beta amiloide pero que aún no tenían síntomas cognitivos; LEARN, un estudio observacional complementario, realizó un seguimiento de individuos con amiloide negativo para compararlos. A lo largo de varios años de seguimiento, los participantes completaron baterías de pruebas de memoria, atención y razonamiento. En lugar de promediar esos resultados juntos, como hacen la mayoría de los estudios, los investigadores aplicaron modelos de efectos mixtos de clases latentes, maquinaria estadística que busca subgrupos ocultos con trayectorias genuinamente diferentes. Surgieron tres grupos. Alrededor del 70% de los participantes con amiloide positivo se mantuvieron cognitivamente estables durante el período del estudio. Un segundo grupo declinó lentamente. Un tercero, aún más pequeño, se deterioró a un ritmo significativamente más rápido.
“La mayoría de los estudios analizan el promedio entre los participantes, lo que puede hacer que parezca que todos están empeorando lentamente al mismo ritmo”, dijo Michael Donohue, profesor de neurología en la Facultad de Medicina Keck de la USC (directorio de profesores de la Facultad de Medicina Keck) y autor correspondiente del estudio. “Pero descubrimos que este enfoque enmascara diferencias importantes entre las personas, lo que sugiere que la enfermedad de Alzheimer es más variable de lo que a menudo se describe”.
Lo que distinguía a los grupos en declive de la mayoría estable no era sólo el comportamiento; apareció en la sangre y el tejido cerebral. Los participantes que rechazaron, ya sea lenta o rápidamente, comenzaron el estudio con niveles más altos de tau 217 fosforilada (p-tau217 para abreviar), un fragmento de proteína que se ha convertido en uno de los marcadores sanguíneos más prometedores en el campo. También mostraron una mayor carga de tau en las exploraciones cerebrales PET y hipocampos más pequeños. Esa estructura en forma de caballito de mar, escondida profundamente en el lóbulo temporal y esencial para formar nuevos recuerdos, se encuentra entre las primeras víctimas de la patología del Alzheimer, y su contracción aparentemente depende de quién se dirigía hacia los problemas.
Utilizando esos biomarcadores en combinación, el equipo pudo clasificar correctamente a los participantes en categorías estables o en declive aproximadamente el 70% de las veces. Lo cual es realmente prometedor, al menos como prueba de concepto. “P-tau217 fue uno de los signos más fuertes de que los participantes disminuirían, pero todavía no podemos predecir exactamente cómo progresará la enfermedad de una persona individual”, reconoció Donohue.
Por qué el promedio de los ensayos clínicos ha sido engañoso
Las implicaciones para el desarrollo de medicamentos son, para decirlo claramente, mucho que absorber. Los ensayos de prevención del Alzheimer normalmente inscriben a personas con acumulación de amiloide y luego miden el cambio cognitivo promedio en todo el grupo durante el período de estudio. Pero si alrededor del 70% de esos participantes no están disminuyendo de todos modos, cualquier efecto genuino de la droga se diluye, hundido en la estabilidad colectiva de personas que habrían estado bien de todos modos. Runpeng Li, investigador postdoctoral en Keck y primer autor del estudio, planteó claramente el problema práctico: “Muchas personas con Alzheimer permanecen estables durante el transcurso de un estudio, lo que puede dificultar saber si un tratamiento está funcionando. Identificar a aquellos que tienen más probabilidades de declinar podría hacer que los ensayos sean más eficientes y más informativos”. La sugerencia, implícita pero puntual, es que algunos ensayos de prevención del Alzheimer de alto perfil pueden haber arrojado resultados negativos o ambiguos en parte debido a este error de diseño, al inscribir a demasiados participantes estables y luego preguntarse por qué la señal era tan débil.
Li también señaló, por separado, que los hallazgos ponen en duda cómo se estructuran los ensayos de prevención desde cero: el campo, dijo, puede necesitar repensar su enfoque para el diseño de ensayos en enfermedades preclínicas de manera más amplia. Eso es algo importante que decir. El propio ensayo A4, que constituye la columna vertebral de este conjunto de datos, probó el anticuerpo monoclonal solanezumab en adultos con amiloide positivo y finalmente no encontró ningún beneficio cognitivo. Podría decirse que ahora es una pregunta abierta si una mejor estratificación de los participantes habría cambiado ese resultado.
Refinar el modelo predictivo es el siguiente paso obvio, probablemente mediante la incorporación de biomarcadores sanguíneos adicionales o datos de imágenes más granulares. Una precisión del setenta por ciento deja un margen de error significativo, y los investigadores son sinceros al respecto.
La gente que desafía el modelo
Luego están los que el equipo llama discretamente los inadaptados. Las personas marcadas como con probabilidades de declinar se mantuvieron estables. Personas marcadas como probablemente estables que empeoraron. Representan los fracasos del modelo, sí, pero también su territorio científicamente más interesante. Donohue dijo que planea investigar qué hace que ciertos pacientes sean más resilientes y si esos conocimientos podrían aprovecharse de alguna manera para proteger a otros de una progresión más rápida.
Esa pregunta tiene un peso que va más allá de la ciencia básica. La reserva cognitiva, la capacidad del cerebro para compensar el daño acumulado, varía considerablemente entre las personas y se cree que es al menos parcialmente modificable, a través de la educación, la actividad física y el compromiso social, aunque los mecanismos siguen siendo confusos. Si el 70% estable está demostrando alguna versión de resiliencia activa en lugar de simplemente quedarse atrás en el reloj de amiloide, comprender qué están haciendo de manera diferente podría ser el resultado más útil de esta investigación. El verdadero premio no es sólo un diseño de prueba más limpio. Es la posibilidad, todavía distante pero ya no inimaginable, de pasar a las personas de las categorías en declive a las estables.
https://doi.org/10.1002/alz.71366
Preguntas frecuentes
¿Tener placas de Alzheimer en el cerebro significa que definitivamente desarrollarás demencia?
No necesariamente, y eso es precisamente lo que hace que esta investigación sea sorprendente. Alrededor del 70% de las personas con acumulación de amiloide confirmada en este estudio no mostraron deterioro cognitivo durante casi seis años. Los científicos ahora piensan que la relación entre la acumulación de amiloide y la enfermedad clínica es mucho más complicada que una simple cadena de causa y efecto, e identificar qué protege a la mayoría estable es un foco importante de la investigación actual.
¿Qué es p-tau217 y por qué es importante para la predicción del Alzheimer?
P-tau217 es una forma de la proteína tau, detectable en la sangre, que se eleva cuando la patología de Alzheimer está activa en el cerebro. En este estudio, estuvo entre los predictores más fuertes de qué participantes con amiloide positivo sufrirían un deterioro cognitivo. Los biomarcadores sanguíneos como este son valiosos porque ofrecen una forma mucho menos invasiva y costosa de monitorear la progresión de la enfermedad que las exploraciones cerebrales PET, y su poder predictivo está mejorando rápidamente.
¿Por qué han fracasado tantos ensayos de medicamentos para la prevención del Alzheimer? ¿Podría ayudar una mejor selección de pacientes?
Ésa es exactamente la pregunta que plantea esta investigación. Cuando una gran proporción de los participantes del ensayo no están disminuyendo de todos modos, cualquier beneficio genuino del medicamento se diluye en ruido estadístico, haciendo que parezca que el medicamento no está funcionando incluso si es para el subgrupo que importa. Una mejor selección guiada por biomarcadores de los participantes con mayor probabilidad de rechazar el tratamiento podría, en principio, hacer que los ensayos futuros sean sustancialmente más informativos y ofrecer a los fármacos prometedores una prueba más justa.
¿Qué significa realmente la enfermedad de Alzheimer preclínica?
Se refiere a la etapa en la que los marcadores biológicos de la enfermedad, en particular las placas amiloides y los ovillos de tau en el cerebro, son detectables pero la persona no presenta síntomas. Esta fase puede durar una década o más antes de que comience el deterioro cognitivo, si es que alguna vez lo hace. Se ha convertido en el foco principal de la investigación sobre prevención porque se cree que intervenir antes de que aparezcan los síntomas ofrece la mejor posibilidad de alterar el curso de la enfermedad.
Nota rápida antes de seguir leyendo.
ScienceBlog.com no tiene muros de pago, ni contenido patrocinado, ni ningún objetivo más allá de hacer la ciencia correcta. Cada historia aquí está escrita para informar, no para impresionar a un anunciante o promover un punto de vista.
El buen periodismo científico requiere tiempo: leer los artículos, comprobar las afirmaciones, encontrar investigadores que puedan poner los hallazgos en contexto. Hacemos ese trabajo porque creemos que es importante.
Si encuentra útil este sitio, considere apoyarlo con una donación. Incluso unos pocos dólares al mes ayudan a mantener la cobertura independiente y gratuita para todos.