Generalmente pensamos que el Alzheimer es una enfermedad cerebral, pero cada vez hay más pruebas que demuestran que es más complicado que eso.
De hecho, parte del daño causado por esta afección parece surgir no del interior del cerebro, sino fuera de él.
Un nuevo estudio publicado en Nature Neuroscience sugiere que una respuesta inmune más allá del cerebro podría acabar atacándolo, provocando la neurodegeneración que vemos en la enfermedad de Alzheimer.
En investigaciones anteriores realizadas por miembros del mismo equipo, los científicos descubrieron que las células inmunes llamadas células T estaban implicadas en esta cadena de eventos, encontrándose en abundancia en los cerebros de ratones que también mostraban altos niveles de tau, una de las dos proteínas clave asociadas con la enfermedad de Alzheimer.
Ese estudio demostró que cuando los investigadores eliminaron o bloquearon las células T en ratones, redujeron el daño neuronal, lo que sugiere que la manipulación de las células inmunes podría ser una nueva vía para posibles tratamientos.
“Hasta no hace mucho, la mayoría de las personas, incluido yo mismo, no creíamos que la respuesta inmune estuviera siquiera involucrada en las enfermedades neurodegenerativas que se deben a la acumulación de proteínas en el cerebro”, dice el neurólogo David Holtzman de la Universidad de Washington en St. Louis, autor principal de ambos estudios.
“Hemos demostrado que son importantes y que son un objetivo potencial para terapias futuras”.
Sin embargo, lo que no quedó claro en la investigación anterior fue por qué estas células T se activaban en primer lugar y cómo llegaban al cerebro.
Los hallazgos recientemente publicados han ofrecido algunas respuestas.
En experimentos con ratones, los investigadores descubrieron que una forma específica de células T llamadas células T CD8+, que normalmente matan células cancerosas, dañinas o anormales, puede dirigirse para ingresar al cerebro, debido a interacciones con células llamadas células dendríticas tipo 1 convencionales (cDC1).
Los cDC1 actúan como centinelas en el sistema inmunológico, identificando objetivos potenciales en el cuerpo basándose en firmas moleculares y luego señalando la detección a las células T CD8+, que van a matar.
Este proceso de identificación, llamado presentación cruzada, básicamente prepara a las células T CD8+ para ejecutar su función inmune, pero también parece contribuir a la neurodegeneración si las células T encuentran su camino hacia el cerebro.
En ratones diseñados para desarrollar patología tau, la eliminación experimental de las células centinela cDC1 (o la interrupción de su capacidad de presentación cruzada) pareció reducir sustancialmente los signos de neurodegeneración y neuroinflamación en comparación con ratones tau cuyas funciones cDC1 no se vieron afectadas.
Los experimentos también demostraron que silenciar las funciones de cDC1 en ratones redujo sustancialmente la cantidad de células T CD8+ que terminaron en los cerebros de los animales, lo que sugiere que la preparación de las células cDC1 juega un papel crucial para permitir que las células T CD8+ se infiltren en el cerebro.
Curiosamente, la alteración de las células cDC1 de los ratones no cambió sustancialmente la cantidad de tau en el cerebro de los animales, lo que sugiere que si bien la neurodegeneración está relacionada con la acumulación de tau, la respuesta inmune en sí misma puede ser el factor más importante del daño cerebral.
Otro misterio fue que los propios cDC1 rara vez se detectaban en el cerebro, incluso en experimentos que mostraban una degeneración severa, lo que llevó a los investigadores a la hipótesis de que la señalización de cDC1 a las células T CD8+ tenía que ocurrir fuera del cerebro.
Un experimento separado pareció confirmar esto, proporcionando evidencia de que las células T CD8+ se activaban en los ganglios linfáticos del cuello llamados ganglios linfáticos cervicales profundos.
Evidencia reciente muestra que los ganglios linfáticos cervicales profundos podrían desempeñar un papel enorme y pasado por alto en enfermedades neurológicas como el Alzheimer, si falla su función como drenaje de productos de desecho del cerebro.
No entendemos completamente lo que está pasando aquí, pero el equipo de Holtzman tiene una teoría que une muchos de los hilos.
“Proponemos que la tauopatía induce lesión neuronal, lo que resulta en la liberación de antígenos que son capturados por los cDC1 para preparar las células T CD8+”, escriben los investigadores en su artículo.
“Estas observaciones sugieren fuertemente que la presentación de antígenos por parte de los cDC1 ocurre predominantemente fuera del cerebro”.
En otras palabras, los investigadores sugieren que es posible que a medida que tau se acumula en el cerebro, se liberen antígenos, que podrían viajar corriente abajo y llegar a los ganglios linfáticos cervicales profundos.
Allí, los antígenos activan los cDC1, que alertan a las células T CD8+ que luego regresan al cerebro y, en última instancia, causan neuroinflamación y neurodegeneración.
Relacionado: ¿Se puede propagar el Alzheimer a través de transfusiones de sangre? Esto es lo que sabemos.
Necesitaremos más investigación para confirmar la hipótesis, pero lo interesante es que abre la puerta a nuevos tipos de oportunidades de tratamiento para el Alzheimer y afecciones relacionadas que aún no hemos explorado, dirigidos a los procesos linfáticos del cerebro en lugar del cerebro mismo.
“Uno de los problemas en el desarrollo de tratamientos para enfermedades neurológicas es que es necesario diseñar el tratamiento para que llegue al cerebro y atraviese la barrera hematoencefálica, pero es posible que en realidad no necesitemos llevar los medicamentos al sistema nervioso central para mitigar la neurodegeneración”, dice Holtzman.
“Hay muchas formas de manipular las células T que se han estudiado ampliamente y que son tratamientos aprobados para otras enfermedades, pero muchas aún no se han explorado para las enfermedades neurodegenerativas”.
Los hallazgos se publican en Nature Neuroscience.
Este artículo fue verificado por Fiona MacDonald y editado por Fiona MacDonald. Si bien nos enorgullecemos de nuestro proceso, somos humanos. Si detecta un error, háganoslo saber.