Las células enfrentan constantemente estrés debido a infecciones, enfermedades y envejecimiento. Para detectar amenazas de ADN extraño, utilizan el Vía cGAS-STINGun mecanismo de defensa que se conserva en todas las especies. La proteína STING es crucial para las respuestas antivirales e inflamatorias a través de la producción de interferón tipo I, una función recientemente identificado en vertebrados.1 Sin embargo, las células también pueden aliviar el estrés celular y promover la supervivencia eliminando material dañino. Esto llevó Jay Xiaojun Tanbiólogo celular de la Universidad de Pittsburgh, para explorar si la vía cGAS-STING tenía otras funciones pasadas por alto en el manejo del estrés.
Jay Xiaojun Tan estudia la biología celular del envejecimiento, centrándose en los orgánulos que promueven la longevidad: los lisosomas.
Jay Xiaojun Tan
“Pensamos [this pathway] debería tener funciones protectoras o funciones de eliminación del estrés, además de la muy famosa función de inflamación”. El equipo de Tan exploró si la vía cGAS-STING interactúa con los lisosomas, el orgánulo de mantenimiento de la célula responsable de eliminar el daño celular y promover la longevidad. Su recomendacionespublicado en célula molecular, reveló un papel antiguo de esta vía en la biogénesis lisosomal y la eliminación del estrés, que es anterior a los interferones tipo I.2
Cuando se activa STING, la quinasa de unión a TANK (TBK1) se activa y conduce a la producción de interferón. Sin embargo, Tan y su equipo querían identificar otros factores de transcripción regulados por STING. Al examinar células humanas para identificar proteínas que viajaban desde el citosol al núcleo durante la activación de STING, identificaron 17 candidatos.
Entre ellos, los factores de transcripción EB (TFEB) y E3 (TFE3) llamaron la atención de Tan, porque su activación coincidía con genes que aumentaban la producción de lisosomas. TFEB es también un regulador antiguo de autofagia e inmunidad innata.3
A través de ensayos basados en células, los investigadores determinaron que STING activó TBK1 y TFEB de forma independiente, donde la lipidación de proteínas de autofagia medió la activación de TFEB. Utilizando la secuenciación de ARN, identificaron genes regulados positivamente durante este proceso. Observaron un aumento en los genes objetivo del TFEB que promueven la biogénesis lisosomal y la autofagia, lo que respalda un papel citoprotector en lugar de inflamatorio.
Tan espera que estos conocimientos respalden el desarrollo terapéutico, ya que la activación crónica de STING se observa en el envejecimiento y en enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, que implican un tráfico de lisosomas deficiente.
Nan Yanbiólogo molecular del Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas, que no participó en el estudio, comentó: “Este artículo muestra la actividad buena y mala proveniente de diferentes partes de la proteína. Así que es posible manipular selectivamente cualquiera de los dos”.