Comprender el lenguaje de la diafonía cerebro-músculo

IEn 2020, a medida que se intensificaba la pandemia de COVID-19, muchas universidades cerraron o redujeron las capacidades de los laboratorios de investigación en un intento por limitar la propagación del virus. En la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis, el biólogo del desarrollo Aarón Johnson Se le permitió una persona en su laboratorio para mantener todo funcionando. Shuo Yangentonces investigador postdoctoral que trabajaba en biología del desarrollo muscular, dio un paso al frente.

Yang, inmunólogo de formación, ahora en la Universidad de Fudan, tenía curiosidad por saber más sobre el virus que estaba causando estragos en el mundo. Dado que su organismo modelo, la mosca de la fruta, fue no susceptible naturalmente Para el virus SARS-CoV-2, Yang generó una línea de mosca que expresaba una proteína del coronavirus llamada marco de lectura abierto 3a, u ORF3a, en sus cerebros para imitar la infección.¹ Observó que esto conducía a un deterioro de la función motora; las moscas habían perdido la capacidad de trepar hacia arriba contra la gravedad.

Los investigadores notaron que este comportamiento era paralelo a algunos síntomas generales de enfermedad en humanos. “[When] Cuando te enfermas, tus músculos están muy cansados ​​y doloridos”, dijo Johnson. “Todos hemos experimentado esto”. Esto los impulsó a explorar el fenómeno con más detalle.

Casi cuatro años después, su investigaciones demostró que las citocinas inducidas por infecciones virales y bacterianas interfieren con la actividad mitocondrial en los músculos esqueléticos de moscas y ratones, lo que proporciona información sobre por qué las infecciones cerebrales pueden causar disfunción motora.² Los resultados, publicados en Inmunología científicadestacan un eje de señalización cerebro-músculo que revela posibles objetivos terapéuticos para aliviar el malestar muscular asociado a la neuroinflamación.

Después de observar la disfunción motora inducida por ORF3a en la línea de moscas, el equipo de Johnson exploró si una infección bacteriana que produce una respuesta inmune similar a la de una infección viral tendría un efecto idéntico en el movimiento de las moscas. Cuando los investigadores infectaron los cerebros de las moscas con Escherichia coli, las moscas eliminaron la infección en 24 horas, pero mostraron disfunción motora durante hasta nueve días.

Para identificar los mecanismos por los cuales una infección breve del sistema nervioso central (SNC) causaba problemas motores duraderos, los investigadores evaluaron la estructura y la apariencia de las células del músculo esquelético, incluidas las mitocondrias, que son importantes centros de producción de energía. Tanto ORF3a como Escherichia coli La infección provocó una reducción de la actividad mitocondrial en los músculos esqueléticos.

Yang sabía que la infección podía alterar qué sustancias químicas (incluidas las moléculas de señalización como citocinas—son secretados por el tejido afectado, por lo que investigó en la literatura para buscar candidatos probables.³ Desemparejado-3 (Upd3)una contraparte de la interleucina-6 (IL-6) de los mamíferos en las moscas, surgió como una citocina importante que secretan los tejidos de las moscas estresadas.⁴

Cuando analizaron la expresión genética en el cerebro de moscas infectadas, encontraron un aumento upd3 niveles. Obtener un éxito al probar la primera citoquina candidata fue “un poco de suerte y mucho trabajo duro”, dijo Johnson. “Como dicen, un día en la biblioteca te ahorrará una semana en el banquillo”.

En las moscas, Upd3 activa el Janus quinasa (JAK)-vía transductor de señal y activador de la transcripción (STAT), que juega un papel esencial en el desarrollo y las respuestas inmunes de la mosca.⁵ Sin embargo, la actividad excesiva de la vía puede perjudicar Actividad mitocondrial normal en el músculo esquelético.⁶ Los investigadores investigaron si esta vía estaba implicada en la alteración de la actividad mitocondrial del músculo en respuesta a la secreción de Upd3. Observaron que la infección aumentaba la expresión de un gen en la vía JAK-STAT en los músculos esqueléticos, lo que sugiere que esta vía está implicada en la mediación de la diafonía cerebro-músculo.

Una vez que establecieron el vínculo entre Upd3 y la disfunción muscular, comenzaron a investigar los mecanismos por los cuales la infección regulaba positivamente la producción de Upd3 en primer lugar. La infección puede desencadenar la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS)que induce la expresión de citoquinas en muchos tipos de células.⁷ Cuando los investigadores expresaron enzimas reductoras de ROS en el SNC de la mosca, las moscas infectadas mostraron una mayor actividad mitocondrial en los músculos.

Estos experimentos llevaron a los investigadores a concluir que las ROS inducidas por la infección del SNC desencadenan la producción de citoquinas, que salen del cerebro y viajan a los músculos esqueléticos, donde suprimen la actividad mitocondrial.

A continuación, los investigadores investigaron si funcionaba una vía similar en los mamíferos. Inyectaron ORF3a en el SNC de ratones, lo que resultó en ROS elevados, niveles más altos de citoquinas (incluida IL-6) e indujo la muerte celular en sus cerebros. Estos ratones mostraron fatiga durante un experimento de rutina en cinta rodante, y una mirada más cercana a sus células musculares reveló disfunción mitocondrial.

Estos resultados fueron muy interesantes y emocionantes, afirmó Johnson. “Y cuando los datos del ratón empezaron a recapitular [observations in the] volar, se volvió aún más emocionante”.

Equipado con datos de moscas y ratones, el equipo de Johnson se preguntó si podrían estar en juego procesos similares en los humanos y, de hecho, los análisis histológicos revelaron ORF3a en los cerebros de pacientes fallecidos con SARS-CoV-2.

Finalmente, el equipo exploró si actores similares regulan la interacción entre el cerebro y los músculos en enfermedades no infecciosas, como la enfermedad de Alzheimer (EA), que causan neuroinflamación y debilidad muscular. Los investigadores realizaron un metanálisis de estudios publicados anteriormente, que revelaron que los pacientes con EA tenían niveles séricos de IL-6 más altos que los participantes de control.

Para probar si modelar la EA en moscas desencadenaría una vía similar, los investigadores expresaron beta amiloide, una proteína neurotóxica involucrada en la patología de la EA, en el cerebro. Esto resultó en una disfunción motora acompañada de un aumento de ROS y upd3 expresión en el cerebro.

“Este es un artículo muy elegante, muy bien hecho con múltiples enfoques y aún más impresionante con múltiples organismos modelo”, dijo Fabio Demontisun científico que trabaja en la señalización entre tejidos en el St. Jude Children’s Research Hospital y que no participó en el estudio. Dado que otros equipos de investigación descubrieron que las personas que padecían COVID-19 tenían disfunción del diafragmaun músculo esquelético involucrado en la respiración, Demontis dijo que investigar si vías inflamatorias similares estaban involucradas en este deterioro podría ayudar a los científicos a identificar tratamientos potenciales para las enfermedades respiratorias.⁸

En general, los resultados añaden un componente novedoso al campo de la comunicación entre órganos, dijo Demontis. También sugieren que la IL-6 y otros actores de la vía son objetivos potenciales para prevenir la fatiga muscular inducida por la neuroinflamación.

“Con suerte, este artículo será un llamado a las armas para comenzar a pensar en la IL-6 como un objetivo para el tratamiento de personas con inflamación crónica grave”, coincidió Johnson. A continuación, su equipo planea diseñar y realizar ensayos clínicos para probar el efecto de los anticuerpos IL-6, que ya están aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos, sobre la función motora en pacientes con EA o COVID prolongado.