Detener la malaria en seco

Desarrollar una mejor vacuna contra la malaria con la ayuda de la IA que podría salvar cientos de miles de vidas cada año

Cuando el bioquímico Matthew Higgins estableció su grupo de investigación en 2006, tenía la malaria firmemente en la mira. La enfermedad transmitida por mosquitos ocupa el segundo lugar después de la tuberculosis en términos de su devastador impacto global. Se calcula que la malaria mató a 627.000 personas en 2020, en su mayoría niños menores de cinco años, y casi la mitad de la población mundial está a su alcance, aunque África es, con diferencia, la más afectada. Los síntomas de una infección pueden comenzar con simplemente fiebre y dolor de cabeza, lo que hace que sea fácil pasarlos por alto o diagnosticarlos erróneamente y, por lo tanto, no tratarse.

Por lo tanto, prevenir la malaria es la prioridad, razón por la cual Higgins, profesor de parasitología molecular en la Universidad de Oxford, ha estado trabajando incansablemente con su equipo para comprender cómo el parásito de la malaria interactúa con las proteínas del huésped humano. Su objetivo es utilizar estos conocimientos para diseñar terapias mejoradas, incluida una vacuna que será mucho más eficaz que la que está disponible actualmente.

Cuando un mosquito hembra infectado pica a un ser humano, uno de los cinco tipos de parásitos de la malaria puede ingresar al torrente sanguíneo. Estos parásitos unicelulares suelen llegar al hígado, donde maduran y se multiplican, liberando más en el torrente sanguíneo. Es posible que síntomas como fiebre, escalofríos, fatiga y náuseas no aparezcan hasta entre 10 días y cuatro semanas después de que se produzca la infección, pero la rapidez del diagnóstico es fundamental. De las cinco especies de parásitos que causan malaria en humanos, dos son particularmente peligrosas. Por ejemplo, una infección por Plasmodium falciparum puede, si no se trata, empeorar repentinamente hasta convertirse en una enfermedad grave y la muerte en un día.

El desafío clave para Higgins es la naturaleza cambiante de los parásitos de la malaria. Su capacidad para alterar constantemente su apariencia y la de los glóbulos rojos de su huésped les permite evadir el sistema inmunológico humano. “En términos de descubrimiento de fármacos o vacunas, eso hace que sea difícil precisarlo y decidir a qué apuntar”, dice. La posibilidad de contar con una vacuna totalmente eficaz (la única manera de detener la malaria) parecía remota.

La urgencia de la carrera por desarrollar una vacuna eficaz se ve subrayada por la cantidad de equipos que trabajan para lograr ese objetivo. Actualmente, RTS,S, ampliamente conocida por su marca Mosquirix, es la única inoculación aprobada. Fue diseñado para niños y en octubre de 2021. Su llegada supuso un “gran avance” y una “muy buena noticia”, afirma Higgins. Dado que RTS,S se dirige únicamente al primer paso de una infección, en el que el parásito de la malaria llega al hígado, sólo tiene una tasa de eficacia de alrededor del 30%. “El 30% es un gran problema. Significa que se salvarán muchas vidas”, afirma. “Pero está muy lejos del 100% que queremos”.

Más recientemente, otro equipo de la Universidad de Oxford (el Instituto Jenner) informó resultados prometedores de otra vacuna similar. Su enfoque, que consta de tres dosis seguidas de un refuerzo un año después, tiene una tasa de eficacia del 77%. Sin embargo, al igual que Mosquirix, esta vacuna intercepta la primera etapa, previa a la aparición del hígado, del ciclo de vida del parásito de la malaria.

Por el contrario, Higgins, junto con sus colaboradores de Oxford Simon Draper y Sumi Biswas, está desarrollando inmunógenos para una vacuna de múltiples etapas que puede funcionar simultáneamente en cada fase del ciclo de infección. Más allá de la entrada inicial del parásito en las células del hígado humano, el objetivo final del laboratorio es una vacuna que no sólo pueda atacar la invasión de las células sanguíneas que sigue a la infección, sino también la etapa reproductiva final del ciclo de vida del parásito, que implica la fusión de su macho. y gametos femeninos. Es importante abordar esta etapa, porque los humanos infectados pueden transmitir el parásito a mosquitos previamente no infectados si son picados nuevamente, continuando el ciclo.

El progreso ha sido lento y reñido. Para ilustrar por qué, consideremos el virus COVID-19. Este tipo de coronavirus tiene solo una proteína de pico en su superficie a la que debe apuntar la vacuna. Los parásitos de la malaria, por el contrario, tienen cientos o incluso miles de proteínas de superficie, según Higgins. Y es un cambiaformas resbaladizo.

Fundamentalmente, desarrollar una vacuna que contenga un componente crítico que interrumpe la infección requiere conocer la estructura molecular de una proteína de la superficie del gameto (Pfs48/45), esencial para el desarrollo del parásito en el intestino medio del mosquito. Aquí es donde Higgins y su equipo se descarrilaron. Durante años intentaron descifrar la forma de la proteína, con un éxito limitado. Incluso utilizando dos de las mejores técnicas experimentales disponibles para discernir la estructura de una proteína (cristalografía de rayos X y microscopía crioelectrónica), los investigadores sólo pudieron obtener imágenes borrosas y de baja resolución. Como resultado, sus modelos estructurales de Pfs48/45 eran necesariamente imperfectos e incompletos.

Eso fue hasta que llegó AlphaFold.

“Llevábamos años luchando contra este problema, tratando de obtener los detalles que necesitábamos”, dice Higgins. “Luego agregamos AlphaFold a la mezcla. Y cuando combinamos nuestro modelo con la estructura predicha de Alphafold, de repente pudimos ver cómo funcionaba todo el sistema”. Higgins recuerda el emocionante momento que su estudiante de doctorado Kuang Ting Ko – “que había estado probando todo tipo de cosas diferentes para mejorar las imágenes experimentales” – irrumpió en la oficina con la noticia.

“Fue un gran alivio”, afirma Higgins, y un punto de inflexión para el proyecto. La combinación de laborioso trabajo experimental y predicción de IA dio como resultado rápidamente una visión nítida de Pfs48/45. “La información crucial de AlphaFold nos permitió decidir qué partes de la proteína queremos incluir en una vacuna y cómo queremos organizar esas proteínas”, dice Higgins. “AlphaFold nos ha permitido llevar nuestro proyecto al siguiente nivel, desde una etapa científica fundamental hasta la etapa de desarrollo clínico y preclínico”.

AlphaFold no está exento de defectos, por supuesto. Higgins señaló que, si bien el sistema de inteligencia artificial funcionó bien para predecir cómo cada módulo dentro de una proteína adopta su estructura, hubo casos en los que sus visualizaciones 3D estaban un poco fuera de lugar. Para obtener los resultados más precisos y confiables, es mejor utilizar AlphaFold junto con herramientas más tradicionales como la microscopía crioelectrónica, afirma. “Estoy seguro de que las predicciones de AlphaFold serán cada vez mejores. Pero por ahora, combinar el conocimiento experimental con los modelos AlphaFold es el enfoque óptimo, porque nos permite reconstruir todo. Éste es el enfoque que estamos adoptando para muchos de nuestros proyectos”.

El colaborador de Higgins, el profesor Sumi Biswas, llevará a cabo un ensayo clínico en humanos de Pfs48/45 a principios de 2023. Ahora que se comprende la estructura de Pfs48/45, esto permitirá a los grupos de Biswas y Higgins trabajar juntos para comprender la respuesta inmune generada. en estos ensayos de vacunación y diseñar vacunas mejoradas. En su intento por desarrollar una vacuna que funcione en todas las etapas del ciclo de vida de la malaria, Higgins también está avanzando en la comprensión de otro objetivo, un gran complejo proteico clave en la etapa de la malaria en la que los parásitos infectan los glóbulos rojos, provocando la aparición de de síntomas. Utilizando una combinación de AlphaFold y crio-EM, el equipo está trabajando arduamente para comprender cómo encaja este complejo.

Mirando más adelante, Higgins visualiza AlphaFold como una tecnología crítica para crear proteínas nuevas y útiles desde cero, un proceso conocido como diseño de proteínas de novo. “El futuro de AlphaFold puede no consistir tanto en predecir las moléculas que ya existen en las células, sino más bien en predecir las estructuras de las moléculas que la gente está diseñando para aplicaciones específicas, como las vacunas”, afirma. “Si somos capaces de diseñar proteínas y luego usar AlphaFold para predecir si se plegarán como necesitamos, eso será muy poderoso”.