Los científicos han identificado cinco genes nunca antes relacionados con la obesidad mediante el análisis del ADN de casi 850.000 personas de seis ancestros continentales, un descubrimiento que desafía el antiguo enfoque del campo en las poblaciones europeas y revela cómo los puntos ciegos genéticos han oscurecido nuestra comprensión del aumento de peso en todo el mundo.
La investigación, publicada hoy en Nature Communications por científicos de Penn State, identifica genes como YLPM1, RIF1, GIGYF1, SLC5A3 y GRM7 que triplican el riesgo de obesidad grave. Estos genes se suman a otros 20 que se sabe que influyen fuertemente en si alguien desarrolla la afección, que afecta a millones de personas en todo el mundo y contribuye a todo, desde enfermedades cardíacas hasta el estigma social.
Lo que hace que estos hallazgos sean inusuales es su origen. La mayor parte de las investigaciones sobre genética de la obesidad se han basado en datos de personas de ascendencia europea, creando lo que equivale a una cámara de eco genético. Al combinar información del Biobanco del Reino Unido, que tiene un sesgo fuertemente europeo, con el más diverso Programa de Investigación All of Us de Estados Unidos, el equipo detectó patrones que habrían permanecido invisibles en cualquiera de los conjuntos de datos por sí solos.
“Estudios anteriores se han basado predominantemente en poblaciones de ascendencia europea, lo que refleja un sesgo ancestral y la pérdida de oportunidades para descubrir genes adicionales cuyas mutaciones pueden ser más prevalentes en otras ascendencias pero aún clínicamente relevantes para los europeos”.
Las cifras cuentan claramente la historia de este sesgo. El Biobanco del Reino Unido contribuyó sólo con unos 20.000 no europeos a la muestra del estudio. All of Us agregó aproximadamente 167.000 más, lo que de repente hizo posible medir los efectos genéticos de forma independiente en las poblaciones de África, América, Asia Oriental, Europa, Medio Oriente y Asia Meridional.
Genes que funcionan en todas partes y genes que no
No todos los genes de la obesidad se comportan de la misma manera en todas las poblaciones. Tres genes, YLPM1, MC4R y SLTM, mostraron efectos notablemente consistentes independientemente de la ascendencia. YLPM1, un gen poco estudiado expresado en tejido cerebral relacionado con trastornos mentales, se desempeñó como MC4R, uno de los genes de la obesidad de los que más se habla en este campo.
Otros genes contaron una historia diferente. GRM7 y APBA1 mostraron diferencias significativas entre poblaciones, y sus efectos parecen mucho más fuertes en los europeos. Esto es importante para el desarrollo de fármacos: una terapia dirigida a un gen que sólo funciona bien en un grupo de ascendencia tiene un potencial global limitado.
Los genes recientemente identificados conllevan aproximadamente el mismo riesgo de obesidad que los culpables establecidos como MC4R y BSN. Se expresan en el cerebro y el tejido adiposo y se correlacionan con un mayor porcentaje de grasa corporal. Uno de ellos, YLPM1, también aparece en estudios con ratones. Cuando los investigadores eliminaron una copia del gen en ratones macho, los animales desarrollaron significativamente más grasa corporal.
Más allá del peso: una red de problemas de salud
El equipo de investigación no se detuvo en la obesidad. Investigaron cómo estos genes contribuyen a afecciones relacionadas como la diabetes tipo 2, la presión arterial alta y las enfermedades cardíacas. Utilizando un método estadístico llamado análisis de mediación, trazaron diferentes caminos a través de los cuales aumenta el riesgo de enfermedad.
Algunos genes, incluidos BSN, GIGYF1 y SLTM, aumentan el riesgo de diabetes a través de dos vías: directa e indirectamente aumentando primero el índice de masa corporal. Curiosamente, el efecto directo resultó más fuerte que el indirecto a través del aumento de peso, lo que ayuda a explicar por qué la obesidad a menudo conduce a otros problemas de salud graves.
“Nuestros hallazgos enfatizan el poder y la importancia de los estudios de ascendencia cruzada. Algunos de los genes de la obesidad descubiertos anteriormente sólo parecen tener una asociación significativa con la obesidad en los europeos, lo que podría limitar su potencial como objetivos terapéuticos para una población global”.
El equipo también encontró cambios en las proteínas sanguíneas circulantes relacionadas con los genes de la obesidad. Estos cambios en las proteínas apuntan a posibles objetivos farmacológicos y biomarcadores que podrían ayudar a rastrear si los tratamientos están funcionando.
Surgió un hallazgo práctico sobre las puntuaciones de riesgo poligénico, la suma de muchos pequeños efectos genéticos. Estos puntajes aumentaron las tasas de obesidad de manera constante en los portadores de genes, del 22 por ciento en el grupo de menor riesgo al 48 por ciento en el grupo de mayor riesgo entre los participantes del Biobanco del Reino Unido. El patrón se mantuvo en todas las poblaciones, lo que sugiere que estos efectos genéticos combinados funcionan de manera aditiva en lugar de a través de interacciones complejas.
A pesar del conjunto de datos más amplio y diverso, el estudio todavía carece de suficientes participantes no europeos para descubrir genes específicos de ascendencia fuera de las poblaciones europeas. Ningún gen alcanzó umbrales de significancia en ningún grupo no europeo, mientras que diez genes cruzaron esa barra en muestras europeas. Los investigadores argumentan que el campo necesita más datos y más representación de poblaciones que han sido excluidas sistemáticamente de los estudios genómicos.
Los hallazgos proporcionan una imagen genética más completa de la obesidad en poblaciones humanas, lo que podría orientar los esfuerzos de la medicina de precisión al revelar genes que los estudios de una sola población pasarían por alto. Que eso se traduzca en mejores tratamientos depende de lo que venga después: datos más diversos, estudios funcionales más profundos de estos genes y medicamentos diseñados para todos y no sólo para algunos.
Comunicaciones de la naturaleza: 10.1038/s41467-025-64933-7
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