La mayoría de las personas son portadoras de una variante genética que los científicos han descartado durante mucho tiempo como inofensiva. Esa suposición, según un nuevo análisis radical, puede haber sido un error de cálculo colosal.
Investigadores del University College London y la Universidad del Este de Finlandia estiman ahora que entre el 72% y el 93% de los casos de enfermedad de Alzheimer nunca se producirían sin la influencia de dos versiones comunes del gen APOE. El hallazgo reposiciona una molécula que ha sido estudiada durante tres décadas desde un importante factor de riesgo a algo más cercano a un interruptor maestro para la enfermedad.
El equipo llegó a esta conclusión después de analizar datos genéticos y clínicos de más de 450.000 personas en cuatro importantes estudios internacionales, incluido el Biobanco del Reino Unido, FinnGen, un gran ensayo de imágenes de amiloide de EE. UU. y un conjunto de datos en el que se confirmó el Alzheimer mediante un examen del tejido cerebral después de la muerte. En ese último grupo, donde la certeza diagnóstica era mayor, la proporción de enfermedad atribuible a APOE alcanzó el 92,7%.
El colaborador silencioso
APOE viene en tres variantes principales. La versión ε4 ha sido reconocida como peligrosa desde la década de 1990, aumentando drásticamente el riesgo de Alzheimer para quienes la portan. La rara variante ε2 ofrece protección. Pero el ε3, que porta aproximadamente el 95% de las personas en todo el mundo, normalmente ha sido tratado como neutral.
Esa neutralidad parece ser una ilusión. Al utilizar individuos con dos copias de ε2 como punto de referencia de bajo riesgo, algo que sólo es posible con conjuntos de datos tan grandes, los investigadores demostraron que ε3 aumenta sustancialmente el riesgo de Alzheimer en comparación con ε2. La variante no es un espectador. Es un contribuyente silencioso cuyo impacto en toda la población eclipsa al de su hermano más notorio simplemente porque mucha gente lo porta.
El estudio también encontró que aproximadamente el 45% de los casos de demencia por todas las causas están relacionados con estas mismas variantes genéticas. Ningún otro marcador genético conocido para el Alzheimer, o incluso para las enfermedades cardíacas, conlleva una fracción atribuible tan enorme de la carga total de morbilidad.
Curiosamente, la proteína que produce APOE ayuda a transportar el colesterol en el cerebro. Aún no está claro por qué la evolución preservó variantes que aumentan el riesgo de demencia.
Qué significa esto para el tratamiento
Los investigadores tienen cuidado en señalar que la genética no es el destino. Incluso entre las personas que portan dos copias de ε4, la combinación de mayor riesgo, el riesgo de Alzheimer a lo largo de la vida se mantiene por debajo del 70%. El tabaquismo, el colesterol alto, el aislamiento social y otros factores aún influyen en la aparición de la enfermedad. El gen crea vulnerabilidad. Otras fuerzas lo explotan.
Aún así, la implicación central es difícil de ignorar. A pesar de décadas de atención a las placas amiloides y los ovillos de tau, muy pocas terapias en los ensayos clínicos se dirigen directamente a la APOE o su biología posterior. Los autores del estudio sostienen que esto representa una oportunidad perdida.
“Durante mucho tiempo hemos subestimado en qué medida el gen APOE contribuye a la carga de la enfermedad de Alzheimer”, explica Dylan Williams del University College London. “Muchas enfermedades no ocurrirían sin el impacto adicional del alelo común ε3”.
Los avances recientes en terapia génica y fármacos dirigidos a proteínas hacen de la APOE un objetivo realista. Los investigadores ya están explorando tratamientos que imiten los efectos protectores de ε2 o neutralicen los riesgos que plantean ε3 y ε4. Si tales intervenciones resultan efectivas, los datos sugieren que potencialmente podrían eliminar la mayoría de los casos de Alzheimer antes de que comiencen.
Los resultados fueron sorprendentemente consistentes en los cuatro conjuntos de datos a pesar de las diferencias en cómo se definieron el Alzheimer y la demencia. Esa coherencia, señalan los investigadores, fortalece la confianza en que el papel de APOE no es un artefacto de la metodología de un solo estudio. La influencia del gen parece fundamental para la enfermedad misma.
npj Demencia: 10.1038/s44400-025-00045-9
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