Los ratones en el laboratorio de Aaron Burberry en la Universidad Case Western Reserve seguían muriendo. Genéticamente, eran idénticos a los ratones de otras instituciones del país. Misma raza, misma mutación, mismos resultados esperados. Pero los de Cleveland estaban desarrollando una inflamación grave y morían meses antes que sus homólogos alojados en el Instituto Broad de Cambridge, Massachusetts, o en el Laboratorio Jackson de Bar Harbor, Maine. Resultó que la diferencia no estaba en sus genes. Estaba en sus entrañas.
Burberry y su equipo ahora han atribuido el problema a algo engañosamente simple: un tipo de azúcar llamado glucógeno, producido por ciertas bacterias intestinales, que desencadena una cascada inmune capaz de traspasar la barrera hematoencefálica y dañar el tejido neuronal. El descubrimiento, publicado en Cell Reports, podría cambiar la forma en que pensamos acerca de dos de las afecciones neurológicas más devastadoras, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la demencia frontotemporal (DFT), al señalar al microbioma intestinal como un desencadenante modificable de la enfermedad cerebral.
La ELA destruye las neuronas motoras, lo que provoca una parálisis progresiva y, por lo general, la muerte en un plazo de dos a cinco años. Hasta el 15 por ciento de las personas con ELA también desarrollan FTD, que erosiona la personalidad, el comportamiento y el lenguaje al atacar los lóbulos frontal y temporal del cerebro. Las dos afecciones se encuentran en un espectro clínico compartido, y la causa genética más común de ambas es una mutación en un gen llamado C9ORF72, que representa aproximadamente el 10 por ciento de los casos. Pero aquí está el persistente enigma que ha perseguido a los investigadores durante años: no todos los que portan la mutación enferman. Algo ambiental tiene que estar apretando el gatillo.
Ese algo, sostiene ahora el equipo de Burberry, es el glucógeno bacteriano.
Para resolver el caso, los investigadores adoptaron un enfoque metódico. Recolectaron materia fecal de ratones alojados en cuatro instituciones diferentes y la expusieron a células inmunes llamadas macrófagos. Las heces de los entornos proinflamatorios (Cleveland y Harvard) provocaron mucha más citocina TNF-alfa que las muestras de las instalaciones protectoras. Fundamentalmente, esta respuesta exagerada solo ocurrió en macrófagos que carecen de C9orf72, lo que sugiere que el gen normalmente actúa como un freno a la inflamación provocada por los microbios intestinales.
Luego vino el trabajo detectivesco de identificar qué bacterias eran responsables. El equipo probó 18 cepas bacterianas individualmente y encontró 10 especies filogenéticamente diversas que aumentaban la liberación de citocinas de forma dependiente de C9orf72. La secuenciación metatranscriptómica señaló una vía metabólica específica: la biosíntesis de glucógeno. Un algoritmo de aprendizaje automático entrenado con los datos clasificó muestras fecales de ambientes proinflamatorios versus ambientes protectores con una precisión casi perfecta, un área bajo la curva de 0,98. Cuando los investigadores trataron las bacterias dañinas con alfa-amilasa, una enzima que descompone el glucógeno, la señal inflamatoria de cuatro de las cinco especies clave disminuyó sustancialmente. El azúcar era el arma.
Bajo el microscopio electrónico, realmente se podía ver. Las bacterias tratadas con alfa-amilasa parecían ahuecadas en comparación con los controles no tratados, y su densidad intracelular estaba visiblemente reducida, lo que coincide con el agotamiento de las reservas de glucógeno. Y este no era un glucógeno cualquiera. El análisis estructural reveló que las formas inflamatorias tenían cadenas de azúcar más cortas y ramificaciones más frecuentes que las variedades benignas, una arquitectura compacta que las hace más termodinámicamente estables y, aparentemente, más irritantes para el sistema inmunológico.
“Descubrimos que las bacterias intestinales dañinas producen formas inflamatorias de glucógeno… y que estos azúcares bacterianos desencadenan respuestas inmunes que dañan el cerebro”, dijo Burberry. El hallazgo explica un enigma que ha persistido durante décadas. ¿Por qué algunos portadores de la mutación C9ORF72 desarrollan ELA o FTD mientras que otros viven sin verse afectados? La respuesta puede depender en parte de qué microbios hayan colonizado sus intestinos.
La evidencia más dramática provino de ratones libres de gérmenes. El equipo volvió a derivar sus animales con deficiencia de C9orf72 en condiciones completamente estériles y luego introdujo selectivamente diferentes comunidades bacterianas. Los ratones que permanecieron libres de gérmenes solo mostraron una inflamación leve. A los que recibieron bacterias protectoras del Laboratorio Jackson les fue razonablemente bien. Pero los ratones colonizados con una sola especie, Parabacteroides merdae, junto con una flora intestinal por lo demás benigna, desarrollaron un síndrome inflamatorio grave: bazos agrandados, monocitos elevados, células T que se infiltran en la médula espinal e inmunoglobulinas que se filtran a través de la barrera hematoencefálica hacia el cerebro. Con C9orf72 intacto, estas mismas exposiciones bacterianas causaron mucho menos daño.
Luego, el equipo intentó algo que suena casi demasiado sencillo. Tomaron ratones con deficiencia de C9orf72 alojados convencionalmente que ya mostraban signos de enfermedad (rendimiento motor deficiente, marcadores sanguíneos elevados, alrededor de seis meses de edad) y comenzaron con dosis orales diarias de alfa-amilasa. Durante 10 semanas, todos los ratones tratados sobrevivieron. Entre los controles tratados con vehículos, tres de seis hombres murieron. La enzima también redujo el tamaño del bazo y amortiguó la firma del gen inflamatorio dependiente de C9orf72 en la microglía cerebral, esencialmente desviando estas células inmunes de su preocupación por los desechos bacterianos circulantes. La alfa-amilasa no solucionó todo; el rendimiento motor no mejoró y los marcadores sanguíneos permanecieron obstinadamente elevados. Pero los animales tratados sobrevivieron y sus cerebros estaban menos inflamados.
Cuando los investigadores recurrieron a muestras humanas, el patrón se mantuvo. Obtuvieron materia fecal de 23 pacientes con ELA o DFT y 12 controles sanos de centros de Estados Unidos e Italia. El glucógeno inflamatorio estaba presente en el intestino de alrededor del 70 por ciento de los pacientes, pero sólo en un tercio de los individuos sanos. En todo el grupo de ELA/DFT, la señal sensible a la alfa-amilasa fue estadísticamente significativa. Entre los controles sanos, no lo fue. Ocho de nueve muestras recolectadas dentro de los primeros 18 meses de un diagnóstico de ELA contenían glucógeno inflamatorio, lo que sugiere que el azúcar podría ser especialmente relevante en las primeras etapas de la enfermedad.
Los hallazgos son sugestivos más que definitivos, ya que la cohorte humana era pequeña y el estudio no pudo determinar si el glucógeno inflamatorio precedió a la aparición de la enfermedad. Burberry reconoce que el glucógeno bacteriano es probablemente un factor ambiental entre muchos que interactúa con los genotipos predisponentes. Pero las implicaciones terapéuticas son tentadoras. Según Rodríguez-Palacios, la reducción de los azúcares nocivos en el intestino “mejoró la salud del cerebro y prolongó la vida útil” en el modelo de ratón. Los ensayos clínicos podrían comenzar dentro de un año, indicó Burberry, para probar si la degradación del glucógeno en los intestinos de los pacientes con ELA y FTD podría retardar la progresión de la enfermedad.
Aquí también hay una lección más amplia. Tendemos a pensar en la neurodegeneración como un problema que comienza y termina en el cerebro. Pero el intestino alberga aproximadamente 100 billones de microorganismos interconectados por entre el 70 y el 80 por ciento de las células inmunitarias del cuerpo. ¿Qué pasaría si, para algunas personas portadoras de los dados genéticos de ELA o FTD, el momento crítico no fuera una falla dentro de una neurona motora, sino una bacteria particular en el colon que activa una vía de glucógeno? Es un pensamiento desconcertante, pero también, quizás, esperanzador. No puedes cambiar tus genes. Pero es posible que, con el tiempo, puedas cambiar lo que tus bacterias intestinales están cocinando.
Enlace del estudio: https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)01678-X
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