tEl esqueleto humano proporciona apoyo, facilita el movimiento y protege muchos órganos internos del cuerpo. Sin embargo, a medida que las personas envejecen, sus huesos se vuelven más débiles y más propensos a sufrir fracturas que tardan más en sanar. Si bien estos cambios relacionados con la edad son bien conocidos, los mecanismos moleculares que los median siguen siendo poco conocidos. En un estudio publicado en Investigación ósealos investigadores informaron que el Señalización de muesca La vía desempeña un papel clave en la degeneración ósea relacionada con la edad en ratones.1 También identificaron un mediador posterior de esta vía que podría aprovecharse para mitigar el debilitamiento óseo con el envejecimiento.
Existe una relativa falta de comprensión en biología sobre cómo envejecen los huesos.
-Charles Chan, Universidad de Stanford
“Existe una relativa falta de comprensión en biología sobre cómo envejecen los huesos”, dijo Carlos Chan, biólogo del desarrollo de la Universidad de Stanford que no participó en la investigación. “Este estudio es importante porque analiza los tipos de células que regeneran los huesos rotos, las células madre esqueléticas, y cómo éstas, a su vez, se ven afectadas por el envejecimiento”.
Para el estudio, un equipo de investigadores dirigido por Philipp Leuchtcirujano ortopédico e investigador de biología ósea de la Universidad de Nueva York, se centró en las células madre y progenitoras esqueléticas (SSPC), que son células residentes en la médula ósea que son clave para Desarrollo, mantenimiento y reparación de los huesos..2 Las SSPC tienen el potencial de convertirse en células formadoras de hueso (osteoblastos) o en células almacenadoras de grasa (adipocitos). como el edades del tejido esqueléticoestas células tienen más probabilidades de convertirse adipocitoshaciendo que los huesos sean más susceptibles a las fracturas.3,4
Ver también “La fuerza mecánica sobre el cráneo puede ayudar a la regeneración ósea“
Para investigar los mecanismos moleculares que determinan el destino de las SSPC con el envejecimiento, los investigadores recolectaron huesos de las extremidades posteriores de ratones jóvenes y de mediana edad y analizaron los perfiles de expresión genética del tejido esquelético mediante secuenciación de ARN unicelular (scRNAseq). De acuerdo con estudios anteriores, encontraron que a medida que los huesos envejecen, hay una regulación positiva de los genes relacionados con los adipocitos y una regulación negativa de los genes relacionados con los osteoblastos en SSPC. Los datos también revelaron una asociación entre la degeneración ósea relacionada con la edad y una regulación positiva significativa de los genes de señalización Notch, lo que sugiere que esta vía se vuelve anormalmente activa en SSPC a medida que los ratones envejecen.
Con base en estos hallazgos, el equipo examinó si la vía de señalización de Notch controla la diferenciación de SSPC, haciendo que estas células tengan más probabilidades de convertirse en adipocitos con el envejecimiento. Para ello utilizaron ratones modificados genéticamente en los que se eliminó condicionalmente el gen que codifica la enzima nicastrina. La nicastrina activa la vía de Notch al escindir los receptores de Notch, por lo que la eliminación del gen codificante impidió la señalización de Notch en estos ratones. “[This] “El ratón tiene este fenotipo sorprendente e intrigante de aumento de la densidad mineral ósea con la edad, lo contrario de lo que se suele ver”, explicó Leucht.
Los ratones de mediana edad con señalización Notch deficiente mostraron una mayor masa ósea en comparación con sus homólogos de mediana edad de tipo salvaje.
Al observar el perfil transcripcional de los ratones con deficiencia de Notch, el equipo encontró una regulación positiva de los genes de formación ósea que podrían preparar a las SSPC para convertirse en osteoblastos. La tomografía microcomputada de los fémures de ratones de mediana edad con deficiencia de Notch reveló un aumento en la masa ósea y una disminución en la cantidad de adipocitos en comparación con sus contrapartes de tipo salvaje, lo que indica que la pérdida de la señalización de Notch en SSPC previene la degeneración ósea relacionada con la edad. Chan señaló que estos hallazgos son novedosos porque la vía de señalización de Notch no ha estado fuertemente implicada en cómo envejecen las células madre esqueléticas.
Aunque estos resultados sugieren que la modulación de la señalización de Notch frena la degeneración ósea relacionada con la edad, Leucht explicó que apuntar a esta vía es un desafío porque interactúa con muchas vías celulares en diferentes tipos de células. Para descubrir objetivos terapéuticos más específicos y seguros, los investigadores buscaron moléculas que transmitieran la señalización de Notch en SSPC y analizaron sus perfiles transcripcionales en el conjunto de datos scRNAseq. Identificaron el factor 3 temprano de células B (Ebf3), un factor transcripcional de unión al ADN, como un objetivo prometedor porque Ebf3 se expresaba casi exclusivamente en SSPC. En los ratones con deficiencia de Notch, Ebf3 estaba regulado negativamente y también mostró una regulación positiva anormal en SSPC de ratones de mediana edad. Estudios in vitro adicionales utilizando SSPC de tipo salvaje mostraron que la exposición a un ligando de Notch aumentó la expresión de Ebf3, mientras que un inhibidor de Notch suprimió el aumento de Ebf3, lo que confirma que esta molécula está aguas abajo de Notch.
Ver también “Las pastillas de vitamina D no previenen las fracturas óseas ni la osteoporosis, según un estudio“
“Esto abre una vía completamente nueva para tratar las enfermedades óseas relacionadas con la edad”, afirmó Leucht. “No tenemos ningún medicamento en el mercado que afecte el conjunto de células madre y progenitoras dentro del esqueleto”. Traducir estos hallazgos en terapias es un objetivo importante para el futuro del equipo de Leucht. Chan cree que evaluar si esta vía también se altera durante el envejecimiento de las células madre esqueléticas humanas sería un siguiente paso importante.
Como entusiasta de los huesos, Leucht espera que su estudio motive a otros a estudiar también el tejido esquelético. “[From] De todos los tejidos que se estudian en la ciencia básica, el hueso realmente recibe muy poca atención, pero es un tejido asombroso”, dijo. “Es el tejido más importante de nuestro cuerpo. Sin huesos, estaríamos tirados en el suelo”.
Referencias
- Observación LH, et al. La pérdida de la señalización Notch en las células madre esqueléticas mejora la formación ósea con el envejecimiento. Res. ósea. 2023;11(1):50.
- Matsushita Y, et al. Células madre esqueléticas para el desarrollo y la reparación ósea: la diversidad importa. Representante Curr Osteoporos. 2020;18(3):189-198.
- Nishida S, et al. El número de células osteoprogenitoras en la médula ósea humana disminuye notablemente después de la maduración esquelética. J hueso minero Metab. 1999;17(3):171-177.
- Josephson AM, et al. La inflamación relacionada con la edad desencadena la disfunción de las células madre/progenitoras esqueléticas. Proc Natl Acad Sci EE.UU.. 2019;116(14):6995-7004.