La transición epitelial a mesenquimatosa (EMT) es difícil de investigar en los cánceres sanguíneos y linfáticos, que se originan a partir de células que ya circulan libremente en el cuerpo antes de volverse malignas.
En los cánceres sólidos, los comportamientos celulares como la motilidad y la invasividad son factores que contribuyen al mal pronóstico y la propagación del cáncer. Los científicos prestan mucha atención a un proceso llamado transición epitelial a mesenquimatosa (EMT) en cánceres sólidos, ya que esta transformación prepara a las células malignas para la metástasis. Sin embargo, la EMT es una especie de enigma para los cánceres sanguíneos y linfáticos, que se originan a partir de células que ya circulan libremente en el cuerpo antes de volverse malignas. Aunque los factores de transcripción EMT convencionales a menudo se expresan diferencialmente en leucemias y linfomas, su papel oncogénico sigue sin estar claro en diferentes contextos hematopoyéticos.1
patólogo e investigador Carlos Mullighan del St. Jude Children’s Hospital utiliza una variedad de modelos in vitro e in vivo para investigar la patogénesis de la leucemia de alto riesgo. El último trabajo de su equipo de investigación, publicado en Informes celularesse centró en las interacciones celulares entre la leucemia linfoblástica aguda (LLA) y la médula ósea, y descubrió vías posteriores de EMT que mejoran la supervivencia de las células cancerosas.2
“Intentamos realizar un análisis exhaustivo de los cambios funcionales que se produjeron en las células leucémicas al interactuar con el estroma y cómo eso influyó en la capacidad de respuesta a los medicamentos”, dijo Mullighan por correo electrónico.
Los investigadores utilizaron un modelo de cocultivo ex vivo para investigar la interacción entre TODAS las células y células madre mesenquimales (MSC), un subconjunto de células madre de la médula ósea que promueven la supervivencia de TODOS y la resistencia a los medicamentos.3 Utilizando pantallas basadas en CRISPR y secuenciación de ARN, el equipo de Mullighan descubrió los fundamentos moleculares de la EMT en líneas celulares de leucemia y células de ALL derivadas de pacientes. “La profunda desregulación transcripcional y la activación de múltiples vías de activación/señalización celular, incluida la EMT, y las vías efectoras posteriores de la EMT, fueron inesperadas”, escribió Mullighan. “Aunque se activaron múltiples vías posteriores a la EMT, sólo algunas parecían tener un papel en el mantenimiento de la leucemia o la sensibilidad a los medicamentos”. Los científicos descubrieron que las interacciones ALL-MSC mediadas por la integrina β1 inducen un estado similar a la EMT en las células leucémicas principalmente a través de la señalización WNT/β-catenina, lo que provocó resistencia a los medicamentos y mejoró la supervivencia de las células cancerosas.
Lo que hace que una leucemia sea mala es más bien su capacidad de quedarse en algún lugar. Entonces, yo diría que, incluso en teoría, esto es exactamente lo que sería un EMT (un tumor que empeora) en la leucemia.
-Diana Passaro, Instituto Cochin, Universidad Paris Cité
El microambiente de la médula ósea Influye en el inicio, la progresión y la supervivencia de la leucemia a través de la interferencia celular entre las células estromales, las células inmunitarias, los adipocitos y las células neurales.4 El descubrimiento de Mullighan de que la adhesión de células estromales en este nicho promovió la EMT puede parecer contradictorio porque la EMT suele estar relacionada con la motilidad celular en los cánceres sólidos, pero estos hallazgos se alinean con las hipótesis actuales en este campo. “Para la leucemia, es ligeramente diferente porque el tumor en sí no está fijado en alguna parte. Las células que adquieren la mutación y comienzan a volverse malignas… se mueven, circulan. En realidad, no es un método para ser móviles, pero fluyen rápidamente dentro del tejido de la médula y salen rápidamente del tejido de la médula. Fluyen a la sangre”, dijo. Diana Passaro, bioingeniero del Instituto Cochin que estudia la dinámica del nicho de la leucemia y que no participó en el estudio. “Lo que hace que una leucemia sea mala es más bien su capacidad de quedarse en algún lugar. Entonces, yo diría que, incluso en teoría, esto es exactamente lo que sería un EMT (un tumor que empeora) en la leucemia”.
Ver también “Los fundamentos del microambiente tumoral“
Para Mullighan, el siguiente paso es apuntar farmacológicamente a las vías que el equipo identificó como integrales en el mantenimiento de la leucemia y la sensibilidad a los medicamentos. Comprender los mecanismos de la EMT es un punto de partida para desarrollar inhibidores específicos y modelos preclínicos de ALL y otras leucemias de alto riesgo. “El concepto del descubrimiento es realmente apasionante”, dijo Passaro. “Es fantástico que se empiece a caracterizar en la leucemia, como se caracteriza en los cánceres sólidos”.
Referencias
- Radhakrishnan K, et al. Un papel “inesperado” de los factores de transcripción de la EMT en el desarrollo hematológico y la malignidad. Inmunol frontal. 2023;14:1207360.
- Park CS, et al. La transición epitelial-mesenquimatosa inducida por el estroma induce resistencia a los medicamentos dirigida a la leucemia linfoblástica aguda. Representante celular. 2023;42(7):112804.
- Fallati A, et al. Células estromales mesenquimales (MSC): un aliado de las células de leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA-B) en el mantenimiento y la progresión de la enfermedad dentro del nicho hematopoyético de la médula ósea. Cánceres (Basilea). 2022;14(14):3303.
- Bessy T, et al. Bioingeniería del nicho vascular de la médula ósea. Biol de desarrollo de células frontales. 2021;9:645496.