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GRAMOa nivel global, se estima 55 millones de personas sufren la enfermedad de Alzheimer y otras formas de demencia, una cifra que se espera que aumente considerablemente en los próximos años.1 Durante décadas, los científicos han estudiado las contribuciones genéticas al riesgo y la resiliencia en el contexto de esta enfermedad, con la esperanza de arrojar luz sobre los procesos patológicos e identificar nuevos objetivos moleculares.

En 2019, los investigadores descubrieron una peculiaridad genética conocida como APOE3 mutación de Christchurch que parecía proteger contra la enfermedad de Alzheimer autosómica dominante (ADAD), una forma de la enfermedad de aparición temprana y determinada genéticamente.2 Ahora, los investigadores han identificado un segunda mutación protectora: una mutación de ganancia de función en RELNel gen que codifica la proteína Reelina.3 Reelin desempeña muchas funciones importantes en la estructura y función del cerebro, incluidos procesos como la migración neuronal y la plasticidad sináptica. el recién descubierto RELN variante genética, que los investigadores denominaron RELN-COLBOSproporciona nuevos conocimientos sobre las vías de señalización que pueden proteger a los pacientes de esta devastadora enfermedad.

Este descubrimiento no habría ocurrido sin la generosidad de este paciente.
-Joseph Arboleda-Velásquez, Facultad de Medicina de Harvard

«Este descubrimiento no habría ocurrido sin la generosidad de este paciente», dijo el coautor José Arboleda Velásquez, que estudia las enfermedades neurodegenerativas del cerebro y la retina en la Facultad de Medicina de Harvard. «Es simplemente sorprendente ver cómo una persona que se compromete con la investigación puede marcar una diferencia tan enorme».

Durante muchos años, Arboleda-Velásquez y un equipo internacional de científicos han estado estudiando una gran cohorte de personas relacionadas en Colombia que tienen ADAD causado por una mutación llamada PSEN1-E280A. Los portadores de esta mutación desarrollan un deterioro cognitivo leve a una edad media de tan solo 44 años. Entonces, cuando los investigadores se enteraron de un hombre que portaba esta mutación pero se mantuvo cognitivamente sano hasta los 60 años, decidieron investigar más a fondo.

Los estudios de neuroimagen realizados cuando el hombre tenía 73 años revelaron que tenía niveles elevados de placas de beta amiloide en su corteza en comparación con otros individuos con la misma enfermedad. PSEN1-Mutación E280A. Sin embargo, los demás miembros de esta cohorte eran generalmente más jóvenes, simplemente porque la edad promedio de muerte es 59 años.4 Además, algunas áreas del cerebro del hombre tenían ovillos de tau (agregaciones de proteínas tau hiperfosforiladas) similares a los de otros individuos de esta cohorte. Sin embargo, su corteza entorrinal (una región del cerebro importante para la formación y recuperación de recuerdos) se mantuvo relativamente intacta, lo que puede haber explicado la persistencia de sus capacidades cognitivas.

Los investigadores se preguntó qué podría explicar esta falta de patología tau en ciertas regiones del cerebro. El análisis genético mostró que, a diferencia del primer paciente, este hombre no estaba protegido por el APOE3 Mutación de Christchurch. Sin inmutarse, los investigadores siguieron explorando y finalmente descubrieron un inusual RELN variante en el genoma del hombre. “Eso fue bastante interesante”, dijo Arboleda-Velásquez. “Aunque son genes diferentes, RELN y apoe tienen algunas funciones comunes”. Ambos productos genéticos desempeñan un papel en la regulación de la fosforilación de tau.5

Para explorar los mecanismos por los cuales esta variante podría proporcionar protección contra la enfermedad de Alzheimer, los investigadores estudiaron los efectos de RELN-COLBOS en ratones. Descubrieron que los ratones macho con esta mutación tenían una mayor fosforilación de dab1una proteína implicada en la prevención de la hiperfosforilación de tau.6 Curiosamente, este efecto no se observó en ratones hembra. De acuerdo con este efecto específico del sexo, el paciente original tenía una hermana que portaba tanto el PSEN1-E280A y RELN-COLBOS mutaciones que solo estaba parcialmente protegida contra ADAD: desarrolló un deterioro cognitivo leve a la edad de 58 años.

A continuación, los investigadores examinaron los efectos de la mutación en un modelo de tauopatía en ratón. Estos experimentos también sugirieron efectos protectores. Los ratones mostraron una fosforilación de tau reducida en sus hipocampos.

Sin embargo, Arboleda-Velásquez cree que probablemente haya algo más en la historia que la simple fosforilación de tau; Varios otros posibles mecanismos de protección aún podrían estar esperando ser descubiertos. En el cerebro, dijo, «Reelin es un peso pesado». Atraer clientes o negocios juega papeles importantes durante el desarrollo y en la edad adulta, y los científicos han implicado la señalización aberrante de Reelin en innumerables trastornos neurológicos y psiquiátricos.7

Sin embargo, en última instancia, dijo Arboleda-Velásquez, “el mecanismo no es tan importante porque este descubrimiento proviene de personas. Y como viene de la gente, sé dos cosas. Una es que funciona. Y dos: es seguro”. Arboleda-Velásquez disfruta personalmente investigando mecanismos biológicos fundamentales y planea estudiar las diversas formas en que esto RELN La variante proporciona protección. Sin embargo, afirmó, no es demasiado pronto para comenzar a explorar tratamientos basados ​​en estos hallazgos genéticos. «El paciente nos está diciendo exactamente qué hacer». él dijo.

Steven Estus, un genetista molecular de la Facultad de Medicina de la Universidad de Kentucky que no participó en el estudio, dijo que, según estos hallazgos, vale la pena seguir con Reelin. Sin embargo, debido a que Reelin desempeña un papel tan importante en el desarrollo del cerebro, será importante determinar si la protección proporcionada por esta mutación es un efecto del desarrollo o un efecto de etapa tardía. «Eso le diría si realmente es algo que es un tratamiento potencial», dijo. Si bien es necesario seguir trabajando para determinar si abordar esta vía será eficaz, destaca una nueva vía de investigación prometedora para una enfermedad que necesita desesperadamente más opciones de tratamiento.

Referencias

  1. ADI: estadísticas de demencia. Disponible en: https://www.alzint.org/about/dementia-facts-figures/dementia-statistics/.
  2. Arboleda-Velásquez JF, et al. Resistencia a la enfermedad de Alzheimer autosómica dominante en un homocigoto APOE3 de Christchurch: reporte de un caso. Nat Med. 2019;25:1680–1683.
  3. Lopera F, et al. Resiliencia a la enfermedad de Alzheimer autosómica dominante en un hombre heterocigoto Reelin-COLBOS. Nat Med. 2023;29:1243–1252.
  4. PSEN1 E280A (Paisa) | ALZFORO. Disponible en: https://www.alzforum.org/mutations/psen1-e280a-paisa.
  5. Hiesberger T, et al. La unión directa de Reelina al receptor VLDL y al receptor ApoE 2 induce la fosforilación de tirosina de discapacitado-1 y modula la fosforilación de tau. Neurona. 1999;24:481–489.
  6. Matsuki T, et al. Identificación de Stk25 como modificador genético de la fosforilación de Tau en ratones mutantes Dab1. Más uno. 2012;7:e31152.
  7. Jossin Y. Funciones de reelina, mecanismos de acción y vías de señalización durante el desarrollo y la maduración del cerebro. Biomoléculas. 2020;10:964.

Este historia fue publicado originalmente en Noticias sobre descubrimiento de fármacosla revista líder de noticias para científicos del sector farmacéutico y biotecnológico.